当细胞核中的DNA受损时，我们的细胞可以采用各种修复机制。在最近发表在《自然细胞生物学》上的一项研究中，来自亥姆霍兹曾特拉姆慕尼黑的科学家为阐明细胞在这些修复机制之间进行选择的分子基础做出了巨大贡献。科学家使用的技术：他们开发了一种分子诱饵，可以从细胞核中去除相关的蛋白质。作者说，这项研究为未来的癌症治疗开辟了新的可能性。
DNA中碱基对的序列包含了所有生物的遗传信息。然而，并不是所有的基因都同时活跃——这也取决于DNA周围的其他因素。组蛋白在这方面起着重要作用。“组蛋白是一种蛋白质，我们的DNA包裹在它周围，所以它们被用来包装遗传物质，”相应的作者，helmholtzzentrumnchen功能表观遗传学研究所(IFE)副主任Till Bartke博士说。根据组蛋白的化学修饰，它们可以对DNA产生不同的影响，控制基因活性。Bartke和IFE的主要目的是找出这种所谓的“组蛋白密码”是如何工作的。
为了实现这一目标，研究人员在试管中重建了已知的化学组蛋白修饰，并研究了哪些蛋白质在核提取的选择性中与它们结合。“简而言之，我们用确定的组蛋白做分子诱饵，用它在细胞核中钓鱼——然后看看我们能在‘钩子’上做什么变得令人兴奋，”巴特克说。
DNA修复焦点
在他们目前的研究工作中，Bartke和他的团队使用这种方法来寻找与新形成的染色质特异性结合的蛋白质。“这个想法是为了鉴定出能够区分新旧染色质的蛋白质，这样它就可以在DNA复制和修复中发挥作用，”分子生物学家说。研究人员发现了一组结构相关的酶复合物，它们参与细胞选择的脱氧核糖核酸修复途径。在进一步的研究中，由哥本哈根大学生物技术研究和创新中心(BRIC)的Anja Groth领导的丹麦同事详细解释了哪些蛋白质和结构元素参与了细胞启动哪些不同DNA修复机制的决定。
如何治疗癌症？
修复过程中的关键因素是与BRCA1(乳腺癌1的缩写)相关的酶复合物，它作为乳腺癌的风险标志物已经引起了相当大的关注。“BRCA1突变的携带者患乳腺癌或卵巢癌的风险增加，因为他们的DNA损伤修复系统存在缺陷，这可能导致更多有害突变的积累。然而，有突变的癌症患者的BRCA1基因可以用PARP抑制剂治疗，这是对这些患者特别有效的药物，”Bartke说。
作为这份出版物的一部分，由牛津大学韦尔科姆人类遗传学中心的罗斯查普曼领导的英国科学家随后研究了BRCA1复合体突变的影响，重点是负责识别新形成的染色质的部分。这个区域的灭活细胞可以被PARP抑制剂非常有效地杀死。
“由于我们三个研究小组的合作，我们现在知道了这些重要的DNA修复蛋白的确切功能，并通过BRCA1复合物的染色质结合位点，我们确定了可以用于医学干预治疗癌症患者的靶结构。例如，使用小分子可以模拟BRCA1突变，因此PARP抑制剂可以用于更广泛的没有携带这种突变的患者。”巴特克说，有一个有希望的开端，公司已经开发了这样的分子。
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