未成熟的细胞如何长成红细胞？

身体中的每一个细胞，无论是皮肤、肌肉还是大脑，都是经过特化后获得了独特特性的通用细胞。这个过程比红细胞更具戏剧性。

为了给携氧血红蛋白留下尽可能多的空间，这些前体红细胞中的所有其他物质——细胞核、线粒体、核糖体等。-将被移除。用血红蛋白阻断红细胞非常重要。这样可以保证身体所有组织器官都能充分利用氧气维持正常功能。

但是这种细胞重塑是如何开始的呢？

20多年来，哈佛医学院细胞生物学教授丹尼尔芬利(Daniel Finley)一直试图揭示这种深刻的细胞转化背后的过程。

现在，由于技术的进步和波士顿儿童医院实验室偶尔会有研究人员开会，芬利和他的合作者已经确定了红细胞特化背后的机制，并发现它是由他在1995年首次研究的一种酶控制的。

他们的研究结果发表在8月4日的《科学》杂志上，这可能会导致血液疾病和新癌症疗法的发展。

芬利说：“高度特化细胞的产生对于向组织输送氧气、我们的观察和繁殖以及制造皮肤的能力非常重要。“了解这种情况如何能够帮助我们更好地理解生物的一些最基本的属性。”

该研究的第一作者、医学博士研究生安东尼阮(Anthony Tuan Nguyen)说，在细胞特化过程中，未成熟细胞中不需要的部分被蛋白酶体、被蛋白质吞噬的分子串或细胞的“垃圾压缩机”清除。

研究人员开始寻找机制来控制哪些部分被破坏，哪些部分在前体红细胞完好无损之前受到保护。

芬利有一种预感，这个过程是由一种叫做UBE2O的酶控制的，他和他的同事在20世纪90年代就已经发现了这种酶。这种酶通过用被称为泛素的小蛋白质标记细胞部位来标记它们的破坏。这个标记允许蛋白酶体识别细胞进行破坏。一系列被称为泛素-蛋白酶体系统(UPS)的机器在体内不断开启，以去除不必要的蛋白质并保持细胞凌乱。

此前，UPS与红细胞的特化无关。然而，在早期对UBE2O的研究中，芬利注意到未成熟的红细胞中有大量的酶。这是一条有力的线索。UBE2O的显著存在，加上其作为细胞碎片清除剂的已知功能，使其成为细胞特化关键调节剂的有前途的候选物。然而，当芬利第一次意识到这一点时，他既没有技术也没有资金来分析红细胞发育的必要分子细节。

“这是逃跑的鱼，”他说。

20年后，当他遇到波士顿儿童医院HMS病理学教授马克弗莱明时，芬利需要重新开始他被放弃的调查。在研究血细胞时，弗莱明发现了一种缺乏UBE2O酶的突变小鼠。弗莱明知道芬利对酶及其在细胞特化中可能的作用感兴趣，所以他联系了他。

研究人员观察到，没有这种酶的小鼠贫血，这是红细胞缺乏的标志。这一观察结果支持了UBE2O可能在红细胞发育中起作用的观点。

利用一系列依赖于大规模蛋白质分析的测试，研究人员证实了这种酶的功能，这在最初的几十年中是没有见过的。他们的研究结果表明，缺乏UBE2O的未成熟红细胞保留了数百种蛋白质，并且不能特化。

研究人员还证明，当UBE2O从未成熟的红细胞中分离出来并在其他细胞类型中测试时，它仍然标志着正确蛋白质的破坏，这表明该酶是红细胞特化的主要调节剂。

研究人员还没有确定他们在红细胞中发现的机制是否也能控制其他细胞的特化。芬利说有可能。

芬利说：“我认为我们的工作需要关注专业细胞发展背后的复杂过程，这在整个自然界中都可以看到。

因为这种酶在红细胞的发育中起着重要的作用，研究人员说，他们希望他们的工作可以治疗一些血液疾病和血液癌症。这项研究表明，在小鼠中，UBE2O缺乏有效地抑制了称为地中海贫血的血液疾病的症状。这项研究的这一方面对Nguyen特别有吸引力，他有与这种疾病相关的基因突变。

“识别和研究这种遗传疾病的可能治疗方法真的很令人兴奋，”Nguyen说。“尤其是因为这可能会影响到我个人。”

本研究的合著者包括米格尔普拉多、保罗施米特、安诺普森达马莱、约书亚威尔逊-格雷迪、魏明敏、迪恩坎帕纳、耿天、袁石、韦雷娜德德勒、莫娜卡万、娜塔莉库恩勒、若奥保罗、姚宇和米切尔维斯，他们都在孟菲斯的圣裘德儿童研究医院；安大略省彼得吉尔根研究和学习中心的莫尼卡法官；马克弗莱明和史蒂文吉吉。

该研究得到了美国国立卫生研究院5R21HL116210、5R01HL125710、U01 HD39372和R01 CA115503的资助。NIH医学科学培训计划授予T32GM007753NIH F30授予HL124980授予DK098285的NIKH01生物奖授予6780680-01和钻石黑帆贫血基金会。

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