2022年1月17日整理发布：血友病治疗已迈入有药可选有医可寻的新时代

2022年1月17日整理发布：当前，血友病治疗已迈入“有药可选、有医可寻”的新时代。经过临床和科研人员的不断努力，各类治疗产品迭代更新，不断突破，力求给血友病患者带来更加高效、便捷、安全的治疗。选择治疗产品时，安全性作为重要的考量因素之一，越来越备受关注。

本期，小编化身“安全调查员”，一起来看看血友病治疗榜单上的两位热门选手“全长链FVIII(FL-FⅧ)”及“B结构域缺失FVIII(BDD-FⅧ)”的安全性如何!

调查项目1：蛋白聚集风险

B结构域通过调节蛋白聚集途径，参与维持FⅧ分子的稳定性(图1)1

糖基化：B结构域是糖基化的主要区域，占FⅧ分子潜在的25个n-糖基化连接位点的3/4以上。这些碳水化合物不仅稳定折叠域，而且提供极性表面基团，防止折叠中间体的聚集2。

综合质量控制：B结构域使FⅧ与伴侣蛋白相互作用，以区分蛋白质的正确折叠三级结构;稳定折叠域，防止聚集2。

全长链FⅧ聚集风险较低，潜在免疫原性低1

为探索FⅧ的B结构域对蛋白聚集的特异性调节情况，一项体外研究对比了BDD-rFⅧ以及FL-FⅧ的蛋白聚集风险，结果显示：

BDD-rFⅧ聚集风险最高，FL-rFⅧ聚集风险最低：随着温度的升高，不同FⅧ的聚集风险升高。BDD-rFⅧ平均粒径增加了9.2倍，B20-rFⅧ平均粒径增加了6.4倍，而B70-rFⅧ平均粒径增加了3.4倍，FL-rFⅧ平均粒径增加了2.5倍(图2)。

在相同的温度下，BDD-rFⅧ的聚集速率最高，FL-rFⅧ最低：随着B域含量的增加，聚集曲线呈s型，聚集速率不同(图3)。

调查项目2：抑制物风险

蛋白聚集越多，抑制物发生率更高3

一项研究，采用分子排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)、动态光散射(DLS)光谱法和功能生化分析法对rAHF-PFM(第3代全长重组FⅧ)、某BDD-rFⅧ、某第2代全长重组FⅧ等的蛋白聚集状态进行分析，结果显示：

分子聚集体影响凝血酶激活FⅧ的动力学。含有最低量聚集颗粒的rAHF-PFM显示出较好的动力学曲线，某BDD-rFVIII和某第2代全长重组FVIII活性进行性降低(图4)，rAHF-PFM被凝血酶激活的伪一级反应速率(pseudo-first order rate)常数最大(图5)。

图4 预设FⅧ浓度(X轴)与用显色分析法测得的相应浓度(Y轴)间的差异(图中数值为平均值，竖条代表来自三个不同产品的不同测量的标准误差)

FⅧ聚集体的含量越高，体外效力产生的负面影响越多，且可能是其诱导FⅧ抑制物产生风险增加的原因。

全长链FⅧ新发抑制物发生风险更低4

对FL-rFⅧ以及BDD-rFⅧ抑制物发生风险进行的一项研究，纳入29项研究，共3012例既往经治的患者(暴露日>50天)。结果显示：

采用BDD-rFⅧ治疗患者的新发抑制物(包括低滴度与高滴度)发生风险为FL-rFⅧ的7.26倍(图6)。

调查项目3：临床证据支持

长期安全性——长达6年的真实世界研究证实全长链FⅧ的长期安全性5

一项全球多中心、非干预性大型真实世界研究，在全球纳入超过1000例中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全长重组FVIII)治疗。每例患者的观察期≥4年，截止目前，6年中期分析结果显示：

安全性：6年中期安全性分析与先前相关研究报告的安全性结局一致，证实了rAHF-PFM治疗的长期安全性。

中国患者群体的安全性——Ⅳ期临床研究证实全长链FⅧ安全性较好6

一项4期临床研究，对我国既往接受过治疗的中重度血友病A患者接受rAHF-PFM(第3代全长重组FⅧ)预防治疗的安全性等进行探究，纳入72例中国男性血友病A患者，首先接受6个月的rAHF-PFM按需治疗，随后接受6个月的rAHF-PFM预防治疗(20-40 IU/kg，每48±6小时一次)，结果显示：

rAHF-PFM安全性较好：4例患者发现一过性的低滴度FⅧ抑制物(0.6-1.7 BU)，且在研究结束前消除。未观察到其它预期外的安全性问题。

安全性报告发布

全长链FⅧ：

蛋白聚集风险较低，潜在免疫原性较低3

抑制物发生风险较低4

长期真实世界数据证实其安全性较好5

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