一种已被确定为有助于多种癌症进展的酶正在满足其在科罗拉多大学 (CU) 癌症中心研究人员合成和评估的抑制剂中的匹配。
在最近发表在《药物化学杂志》上的研究结果中，研究人员详细介绍了 30 多种合成的抑制剂，以抵抗 CHD1L 致癌基因的致癌作用，该基因与多种癌症的肿瘤进展、多药耐药性和转移有关。
“文献中没有报道已知的 CHD1L 抑制剂，”研究通讯作者 Daniel LaBarbera 博士解释说，他是 CU 癌症中心成员和 Skaggs 药学和药物科学学院药物发现中心主任。“我们拥有唯一已知的针对这种癌基因的药物先导化合物，因此我们通过药物设计和药物化学优化了我们的一种顶级先导化合物，目的是提高其靶向 CHD1L 癌基因的功效和类似药物的特性。”
致力于抑制肿瘤支持酶
CHD1L，也称为ALC1，于2008年被发现，并在两年内成为一种新型癌基因。“它在许多癌症中的过度表达或过度扩增与预后不良和晚期转移性癌症有关，”LaBarbera 解释说，他也是药物发现和开发共享资源 (D3SR) 的联合主任。D3SR 是 CU Anschutz 医学校园药物发现中心的主要基础设施，是 CU 癌症中心支持的共享资源实验室。“它有助于肿瘤细胞进展，然后变得耐药。”
肿瘤细胞需要转录因子来访问它们可以结合的 DNA 位点，然后激活基因表达。CHD1L 被招募来从根本上重塑 DNA 结构并暴露这些位点。抑制 CHD1L 有可能将这种恶性细胞状态逆转为致瘤性较低且对临床治疗更敏感的状态。
在筛选了大约 20,000 种药物化合物后，研究人员使用一种已知的对 CHD1L 显示有希望的药物先导物，修改了药物结构以合成类似物，从而提高药物对 CHD1L 的疗效。他们还使用最近发表的 CHD1L 晶体结构进行了分子建模，以解释药物如何与 CHD1L 酶结合。
最有希望的类似物之一，称为 6.11，也是最简单的类似物之一：研究人员在基础药物中添加了一个溴原子，显着改善了其类药物特性。
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