由布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的一个小组朝着解决帕金森病的一个核心谜团迈出了一步:错误折叠导致神经元中特征性团块的蛋白质的正常功能是什么?
在一次采访中,该研究的资深作者维克拉姆·库拉纳(Vikram Khurana)讨论了帕金森氏症的最新进展和新的、个性化的方法,以及最近发现的影响,这些发现是在神经病学讲师 Erinc Hallacli 和博士后研究员 Sumaiya Nazeen 的关键贡献下实现的。为了清晰和长度,对采访进行了编辑。
我们是否在帕金森氏症的新疗法方面取得了进展?
KHURANA:正在取得巨大进展,但也存在巨大挑战。一是了解导致疾病的原因。我们在了解遗传和环境原因以及了解它们如何组合在一起方面取得了相当大的进展。我们正在看到针对帕金森氏症特定突变的第一次治疗试验。人们普遍认为,寻找一种我们可以从分子上理解的帕金森氏症亚型将是一种更有成效的方法,而一刀切的策略可能不适用于帕金森氏症和其他神经退行性疾病。我们正在解决的另一个挑战是临床试验设计。如果临床试验设计不当,正确的治疗将一事无成。我们在这方面做得越来越好。
α-突触核蛋白是其错误折叠是帕金森病特征的蛋白质。我们知道正常的 α-突触核蛋白有什么作用吗?
KHURANA:当你从老鼠身上敲出 α-突触核蛋白时,老鼠非常好,但是当你更详细地观察老鼠的神经生理学和你从这些老鼠身上制造的神经元时,你会发现那些缺陷小鼠神经元相互发出信号。α-突触核蛋白参与神经元和其他称为囊泡的细胞中的小球状结构的运输。α-突触核蛋白粘附在气球的表面,即称为膜的脂肪层。囊泡不仅携带蛋白质,而且在神经元中,还携带在细胞之间传递信息的关键信号分子——神经递质。值得注意的是,尽管该领域对 α-突触核蛋白在神经元中的作用着迷是可以理解的,但它在其他细胞类型中大量存在: 红血球, kind-y 细胞。
我们知道错误折叠的 α-突触核蛋白如何导致疾病吗?
KHURANA:通常,这些是高丰度的蛋白质,并且具有一种特性——首先描述的是朊病毒——当它们错误折叠并与正常对应物接触时,它们会触发这些正常蛋白质的错误折叠。这提供了一种机制,通过该机制,病理可以在细胞内和细胞之间传播;连锁反应。
您提到 α-突触核蛋白可用于运输囊泡。在新作品中你发现了第二个功能?
KHURANA:远离囊泡膜的细胞中也富含 α-突触核蛋白。它在那里做什么?几年前,我们的实验室创建了第一个 α-突触核蛋白的细胞“路线图”:我们使用分子生物学中的方法来识别在改变时会影响 α-突触核蛋白毒性的基因或与 α-突触核蛋白非常接近的蛋白质。我们期待其他与囊泡膜和囊泡运输相关的蛋白质,我们看到了它们。但我们也看到了另一组被称为 RNA 结合蛋白的蛋白。
RNA结合蛋白调节mRNA,mRNA是我们细胞中负责将DNA转录成蛋白质的信使分子。这表明α-突触核蛋白参与了基因调控。我认为这可能以多种方式发生,但是,快进大约五年,在本文中,我们发现与膜结合的 α-突触核蛋白的同一部分——所谓的 N 端——具有双重生命并与称为 P 体的细胞机制相互作用,P 体是细胞中调节 mRNA 降解的 RNA 结合蛋白的集合体。所以有一个二分法:如果你在膜上,你就不会在 P 体中;如果你在 P 体中,你不在膜上。如果你破坏膜,你可以改变基因的调节。
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