组蛋白介导的修复限制对父系DNA损伤的遗传

父亲暴露于电离辐射如何影响后代的遗传和疾病风险一直是辐射生物学中一个长期存在的问题。在人类中，将近80%的遗传突变发生在父系种系1，但电离辐射暴露的跨代效应仍存在争议，其机制尚不清楚。在这里，我们表明在性别分离的秀丽隐杆线虫中菌株，父系而非母系，暴露于电离辐射会导致跨代胚胎致死率。受辐射雄性的后代表现出各种基因组不稳定表型，包括DNA片段化、染色体重排和非整倍体。父系DNA双链断裂通过母系提供的易错聚合酶θ介导的末端连接进行修复。从机制上讲，我们表明人类组蛋白H1.0、HIS-24或异染色质蛋白HPL-1的直系同源物的耗尽可以显着逆转跨代胚胎致死率。去除HIS-24或HPL-1可减少组蛋白3赖氨酸9二甲基化，并在电离辐射处理的P0的F1代种系中实现无错误同源重组修复雄性，从而提高了F2代的生存能力。这项工作建立了父系辐射暴露对后代健康的遗传后果的机制基础，这可能导致人类先天性疾病和癌症。

主要的

电离辐射会诱导DNA双链断裂(DSB)，从而导致从头突变(DNM)和染色体畸变2。躯体DNM与癌症和衰老高度相关3,4。种系DNM可以传递给后代，是基因组进化的驱动力5，但也可能导致先天性疾病6。在人类中，近80%的DNM1(包括70%的新生结构变异7和8)源自父系种系。越来越多的证据表明，父系生殖系DNM与各种先天性疾病、精神分裂症、自闭症和生殖缺陷1相关，9、10。__尽管如此，父母暴露于电离辐射与后代遗传效应之间的相关性仍不确定11,12,13。从在核电站附近出生的儿童获得了相互矛盾的观察结果14,15,16。对切​​尔诺贝利事故清理工人和广岛和长崎原子弹爆炸幸存者的后代进行的研究表明，没有证据表明父母受到辐射会产生跨代效应17,18,19,20.然而，人类的流行病学研究通常受到样本量、混合人群和辐射剂量记录的限制。相比之下，父亲在受孕前接受化疗最近与种系超变相关21，这与后代的罕见遗传病有关22。这就提出了一个问题，即父系特定地暴露于诱变剂是否会导致跨代效应。

在这里，我们使用线虫的性别分离突变体来研究父系辐射暴露的跨代效应。我们表明，父亲暴露于电离辐射会导致F1代基因组不稳定和跨代胚胎致死率。我们确定父系DNA损伤主要通过母系提供的易错聚合酶θ介导的末端连接(TMEJ)在受精卵中修复，这会导致染色体畸变。具有此类TMEJ特征微同源性的结构变异也存在于天然秀丽隐杆线虫中变体和人类父系种系突变，表明一种保守机制。去除组蛋白H1HIS-24或异染色质蛋白HPL-1可以通过激活无错误同源重组修复(HRR)通路来逆转父本暴露于电离辐射的跨代胚胎致死率。我们的工作为父亲暴露于电离辐射的跨代遗传和表观遗传效应提供了机制基础。

电离辐射诱发跨代效应

为了研究遗传毒性应激的跨代后果，我们将秀丽隐杆线虫暴露于电离辐射并评估了对后代的影响。野生型秀丽隐杆线虫有两种性别形式：自体受精雌雄同体和雄性。为了区分DNA损伤对雄性和雌性配子的影响，我们使用了雌性突变体fog-2，它具有雌雄异株的生殖系统：仅产生雌性种系的体细胞雌雄同体和具有正常雄性种系的雄性。电离辐射处理后，雌性(Δf)立即与未受辐射的雄性交配，24小时后对后代的生存能力进行表征。正如预期的那样，电离辐射治疗导致剂量依赖性胚胎致死率(图1)。1a;所有结果的完整统计分析见补充表1)，这归因于卵母细胞中过多未修复的DNADSB。当我们将幸存的雌性(Δff)和雄性(Δfm)F1蠕虫与健康的异性蠕虫杂交时，F2代几乎没有胚胎致死率(图1a)。这一观察结果表明，卵母细胞中携带的DNADSB可以得到适当修复或消除，从而防止母体DNA损伤造成的任何跨代效应。

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