计算机模拟帮助研究人员了解药物活性物质如何穿过细胞膜。这些发现现在可用于更有效地发现新的候选药物。
需要新药。例如，我们长期使用的许多抗生素效果越来越差。化学家和制药科学家正在疯狂地寻找新的活性物质，尤其是那些穿透细胞膜的物质。
这些是患者可以口服片剂或糖浆的唯一药物。只有这些活性成分穿过小肠的肠壁，进入血液到达体内受影响的区域。对于无法穿透细胞膜的活性成分，医生别无选择，只能将它们直接注射到血液中。
具有潜力的大分子
这就是为什么研究人员试图了解哪些分子可以穿透细胞膜以及它们究竟是如何做到这一点的。对于一类重要且有前途的物质 - 环肽 - 苏黎世联邦理工学院的化学家现在已经解码了相关机制的其他细节。
“我们对这种机制和分子必须具有的特性了解得越多，研究人员在开发新药时就越能更早、更有效地考虑到这一点，”化学与应用生物科学系教授Sereina Riniker说。她领导了这项研究，现已发表在《药物化学杂志》上。
环肽是环形分子，比构成当今大多数药物的小分子大得多。然而，在某些应用领域，化学家和制药科学家正在挑战小分子的极限，这就是为什么他们转向像环肽这样的大分子。
该物质类别包括许多具有药学活性的天然物质，例如环孢菌素(器官移植后数十年使用的免疫抑制剂)和许多抗生素。
只能通过计算机建模来实现
利用计算机建模和大量的超级计算机能力，Riniker和她的同事能够阐明类似于环孢菌素的环肽如何穿过膜。“只有建模才能让我们获得如此详细的高分辨率见解，因为没有实验可以让我们观察单个分子穿过膜，”Riniker说。
要了解其机制，必须知道环肽的结构：它们由连接侧链的中心环结构组成。这些分子是灵活的，可以动态地改变它们的结构以适应它们的环境。
在细胞膜中跳舞
Riniker的模拟详细揭示了环肽如何穿透膜：首先，分子将自身锚定在膜表面，然后垂直于膜穿透膜。然后，它在通过时改变其三维形状，绕其纵轴旋转一次，然后到达膜的另一侧，在那里它再次退出。
这些形状的变化与分子在穿过膜时所经历的不同环境有关：身体主要由水组成。在细胞内外，生化分子大多存在于水溶液中。
另一方面，细胞膜由脂肪酸组成，因此其中存在防水条件。“为了使它能够穿过膜，环肽改变其三维形状，尽可能短暂地疏水，”Riniker解释说。
改变分子侧链
在本研究中，研究人员研究了八种不同的环肽。这些是没有药用效果的模型肽 - 制药巨头诺华的科学家为基础研究开发了它们，这就是为什么Riniker也与诺华研究人员合作进行这项研究的原因。
新发现可用于发现环肽作为新的候选药物。然而，Riniker指出了一定的权衡：有一些侧链为环肽锚定在膜表面提供了理想的条件，但使肽难以穿过膜。
这些新知识有助于研究人员提前考虑他们想要使用哪些侧链以及它们在分子上的哪个位置最有帮助。所有这些都可以加快药物的发现和开发，确保研究人员从一开始就研究最终可以作为片剂服用的潜在活性成分。
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