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科学家向肺部提供siRNA疗法

导读 麻省大学陈医学院的科学家开发了一种通过鼻内给药将基因治疗直接输送到肺组织的技术,这一发展有可能创造一类新的肺部疾病治疗方法。发表在

麻省大学陈医学院的科学家开发了一种通过鼻内给药将基因治疗直接输送到肺组织的技术,这一发展有可能创造一类新的肺部疾病治疗方法。

发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究由RNA生物学家,化学生物学家,免疫学家和病毒学家组成的多学科团队描述了siRNA分子局部传递到肺组织的过程。这是首次证明多聚体siRNA分子可以在鼻内给药后被吸收到肺部,并实现安全可靠的遗传沉默。更重要的是,该平台技术适用于肺纤维化和呼吸道病毒等其他肺部疾病。

“在这个水平上实现耐受性良好的强大沉默以前从未实现过,”该研究的合著者,Anastasia Khvorova实验室的博士后助理Vignesh N. Hariharan博士说,他是Remondi家庭生物医学研究主席和RNA治疗学教授。“我们已经显示出足够的沉默来证明siRNA可以完成抗病毒功效,我们认为这种结构是在肺部使用RNA沉默治疗的方式。这将有可能为治疗肺部疾病开辟一类新的治疗方法。

使用新型化学支架,Hariharan博士及其同事成功地将稳定的二价siRNA分子递送到阻断SARS-CoV-2并预防感染的动物模型中。

“肺是一个很难获得RNA分子的器官,因为它对可能导致免疫反应的潜在毒素和颗粒非常敏感,”Hariharan说。

小干扰RNA(siRNA)是一类短的非编码RNA分子,长度只有20至24个碱基对,存在于细胞中,可以合成产生。它们是RNA干扰(RNAi)系统的一部分,由2006年诺贝尔奖获得者Craig Mello在麻省大学Chan医学院首次发现。

siRNA分子在从基因组转录后通过与信使RNA(mRNA)结合来干扰基因的表达。一旦与其靶标结合,siRNA就会招募切割mRNA的细胞蛋白,然后在产生相应的蛋白质之前被细胞自然降解。这可以防止细胞从该特定基因序列中制造蛋白质。

“如果你认为细胞是文字处理程序中的块文本,siRNA就像一个搜索和查找功能;使用正确的字母组合,您可以在文本中找到任何单词,或者在这个类比中,任何基因序列,“RNA治疗学教授,该研究的共同作者Jonathan K. Watts博士说。“使用siRNA,我们可以通过在将特定的致病mRNA序列制成蛋白质之前删除它们来破坏蛋白质生产过程,从而使我们能够治疗疾病。

在SARS-CoV-2小鼠模型中,Watts博士及其同事能够递送与细胞内病毒mRNA结合并降解的siRNA。研究人员靶向的序列存在于SARS-Cov-2的所有已知变种中,包括δ和omicron,这使研究小组认为其功能对病毒的生存至关重要。将这种化学修饰的siRNA递送到动物模型中,蛋白质翻译减少了60%至80%,这一水平足以防止感染。

“优化化学支架是siRNA疗法在肺组织中临床应用的关键,”Watts说。“还有其他递送机制,如脂质包裹的RNA,对肝脏等组织效果很好,但这种方法不容易适应肺部。

通过用化学修饰的核苷酸制造siRNA分子,Watts及其同事可以保护siRNA不被细胞过快降解。这使siRNA在肺部停留的时间更长,并使其能够滑过免疫反应。

下一步是研究人员应用这种新的化学方法将siRNA输送到肺部,用于其他肺部疾病,包括肺纤维化和哮喘。

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