现在，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究人员发现，持续缺氧(与珠穆朗玛峰大本营水平相当的低氧条件)治疗可以恢复弗里德赖希共济失调小鼠模型的平衡和协调性。随着进一步的发展，这些发现可能会为一种潜在的治疗方法提供信息，这种治疗方法可以降低人体某些组织中的氧气水平，从而逆转晚期疾病。该研究最近发表在《人类分子遗传学》上。
“如果我们接受疾病源于基因和环境的相互作用，那么为什么不操纵环境呢?” 该研究的资深作者、布罗德研究所成员、哈佛医学院系统生物学和医学教授、马萨诸塞州总医院分子生物学教授瓦姆西·穆塔 (Vamsi Mootha) 说。
“通过一系列论文，我们报道了与能量代谢和环境氧气相关的遗传途径之间的强烈相互作用。通过从环境方面攻击疾病，我们认为我们对药丸中缺氧方法的探索可能会影响多种遗传多样性疾病。”
Mootha 的实验室自 2016 年以来一直在研究缺氧作为罕见神经系统疾病的潜在治疗方法。他的实验室之前的工作表明，缺氧可以预防弗里德赖希共济失调小鼠的共济失调(平衡和协调受损)，现在的新发现表明，该方法甚至可以预防共济失调。在患有更严重疾病的动物中逆转它。
最新的研究还提供了越来越多的证据表明缺氧可以治疗多种疾病。例如，上个月，Mootha 的团队表明，患有加速衰老疾病的小鼠模型的寿命延长了 50%，并且在低氧条件下表现出较慢的神经功能衰退。该成果发表在PLOS Biology上。
PLOS研究的第一作者、Mootha 实验室的博士后研究员、马萨诸塞州总医院肺科和重症监护医学科。“值得进一步探索以了解其机制，以便我们能够以更容易传递的形式(例如药丸)来概括它。”
治疗比较
弗里德赖希的共济失调是由一种名为 frataxin 的线粒体蛋白缺失引起的，这种蛋白有助于制造许多细胞途径(包括参与能量代谢的途径)所需的称为铁硫簇的分子复合物。弗里德赖希共济失调患者的这些簇比未患该病的人少，导致受影响细胞的能量产生受损。
2019 年，Mootha 的团队发现，在疾病早期，将患有弗里德赖希共济失调症的幼鼠持续暴露在 11% 的氧气中(而不是海平面的 21% 氧气)可以预防共济失调。他们还发现缺氧可以恢复细胞中铁硫簇的水平。然而，大多数患者是在疾病后期、症状出现后才被诊断出来的，因此研究人员想要测试缺氧是否可以逆转(而不是简单地预防)晚期疾病。由于极度缺氧可能有害，科学家们知道他们必须不断优化治疗方法。
为了寻找其他可能的治疗方案，Mootha 的团队在最新的研究中，在弗里德赖希共济失调的同一小鼠模型中测试了七种不同的缺氧治疗方法，并纳入了处于疾病后期的动物。有一些治疗方法很突出。
间歇性缺氧(16 小时 11% 氧气和 8 小时 21% 氧气)是有害的，小鼠会出现心脏应激，并且比未经治疗的小鼠更快死亡。研究小组推测，动物的红细胞水平由于缺氧而增加，然后当暴露于正常的氧气水平时，会产生暂时但有毒的氧气流。他们通过使用一种在药理学上阻断这种反应的药物来支持这一假设。
研究小组报告说，轻度缺氧(17% 的氧气，相当于丹佛的水平)治疗具有一定的益处，而且小鼠出现共济失调的时间比未接受治疗的小鼠晚。
但当研究人员发现 11% 的持续缺氧可以逆转神经系统症状和共济失调，甚至在疾病晚期时，他们感到很兴奋。
该研究的共同第一作者 Tslil Ast 和 Mootha 实验室的研究科学家 Hong Wang 说：“我们已经展示了神经系统如何从损伤中恢复过来。” 研究开始时，阿斯特是穆塔实验室的博士后研究员，目前是以色列魏茨曼科学研究所的团队负责人。“即使患有严重的共济失调，在正确的治疗方案下，这些小鼠仍然可以逆转病程。”
该治疗并没有改善该疾病的心血管症状，这表明需要进行更多的工作(可能是联合治疗)才能将这些见解转化为治疗方法。
在上个月的PLOS研究中，Mootha 的研究小组证明，相同的治疗方法——持续暴露在 11% 的氧气中——可以使 Ercc1 基因突变的小鼠的寿命延长 50%，而 Ercc1 基因突变会导致动物加速衰老和过早死亡。
未来，研究人员的目标是继续揭示缺氧缓解共济失调的完整机制，这可以为缺氧启发的疗法提供信息，例如可以减少氧气或削弱身体向组织输送氧气的能力的药物 。
与此同时，阿斯特和穆萨表示，如果不在受控的临床环境中进行缺氧可能会致命。例如，在当前的工作中，他们指出间歇性治疗方案不仅没有帮助，甚至有害，强调了在进入人体之前持续进行临床前测试的必要性和价值。
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