英国剑桥癌症研究中心-阿斯利康抗体联盟实验室的研究人员率先开发了一种创新的亲和力成熟技术，以产生针对精氨酸酶 2 (ARG2) 的抑制性高亲和力抗体，精氨酸酶 2 是一种与主要人类疾病有关的酶，包括癌症。继该方法发表在《美国国家科学院院刊》上之后，他们的研究结果今天(星期四)发表在《mAbs》上。
ARG2 靶向并破坏 L-精氨酸，L-精氨酸是免疫细胞对抗癌症和感染等疾病至关重要的氨基酸。尽管ARG2对于控制体内精氨酸水平是必需的，但它在多种类型的癌症中过度表达，包括胰腺导管腺癌、肠癌和急性髓性白血病。
在这些癌症中，过量的 ARG2 会降低肿瘤周围 L-精氨酸的水平，并阻碍需要它发挥作用的免疫细胞，从而创造一个免疫抑制的局部环境，使肿瘤不受控制地生长，“隐藏”免疫系统。因此，ARG2 是抑制性治疗抗体的一个有吸引力的靶点，可以帮助恢复针对癌细胞的免疫功能。
位于剑桥的英国癌症研究中心-阿斯利康抗体联盟实验室的 Maria Groves 博士和她的团队与已故的牛津大学 Cerundolo 教授和他的团队以及莱斯特大学的 Mark Carr 教授的结构生物学小组合作，产生了非常有前途的潜在治疗性抗 ARG2 抗体。该先导抗体名为 C0021158，是研究人员上个月在 PNAS 上报道的创新抗体亲和力成熟方法的第一个产品，拥有完整的理想特性，包括高亲和力结合和完全抑制 ARG2 活性。
传统的亲和力成熟方法侧重于探索抗体的少数特定区域的序列多样性，限制了候选疗法中可以获得的改进，特别是对于难以成熟的抗体。用于开发 C0021158 的创新方法使研究人员能够识别具有不可预测的氨基酸序列变化组合的抗体，这些变化产生显着提高的亲和力和对 ARG2 的抑制效力。开创性的抗 ARG2 治疗抗体工作戏剧性地说明了新的公正方法的优势。
C0021158 的表征凸显了研究人员在开发候选治疗药物方面取得的巨大成功，该候选药物证明了对 ARG2 活性的完全且高效的抑制;在实验室检测中，该抗体恢复了免疫细胞的增殖被 ARG2 驱动的精氨酸缺乏所抑制。莱斯特大学进行的蛋白质晶体学分析为抗体介导的抑制机制提供了关键的结构和分子见解，揭示了亲和力成熟导致抗体与 ARG2 相互作用的巨大变化。抑制性抗体结合诱导 ARG2 结构发生巨大变化，导致酶活性位点发生构象变化，从而阻止 ARG2 活性及其精氨酸靶标的有效结合。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！