研究发现，与蜘蛛捕获猎物类似，免疫系统的中性粒细胞和巨噬细胞可以合作捕获并“吃掉”细菌。范德比尔特感染、免疫学和炎症研究所的研究人员希望新发现的抗菌机制能够激发针对金黄色葡萄球菌和其他细胞外细菌病原体的新型抗毒力策略。
众所周知，中性粒细胞(迁移到感染部位的第一反应免疫细胞)可以自我毁灭并释放其蛋白质和DNA内容物，从而产生中性粒细胞胞外陷阱(NET)。这项由博士后研究员AndrewMonteith博士领导的新研究发现，NET增强了巨噬细胞的细菌杀灭能力。“中性粒细胞产生蜘蛛网来固定细菌，而巨噬细胞是吞噬并杀死细菌的蜘蛛，”埃里克·斯卡尔博士说，他是欧内斯特·W·古德帕斯特病理学、微生物学和免疫学教授，也是范德比尔特研究所所长。感染、免疫学和炎症。Skaar是该团队在ScienceAdvances上发表的研究的通讯作者，该研究的标题是“中性粒细胞胞外陷阱增强了巨噬细胞对细菌病原体的杀伤力。”
金黄色葡萄球菌(“葡萄球菌”)，尤其是耐抗生素的细菌，是医院获得性感染、传染性心脏病以及脓性皮肤和软组织感染的主要原因。作者指出，革兰氏阳性细菌是血液感染的第原因。
中性粒细胞和巨噬细胞都是吞噬细胞，以吞噬细菌并产生抗菌肽(AMP)、活性氧和其他酶来抵抗感染。Skaar说，NET生成(NETosis)被认为是程序性细胞死亡的一种形式，是一种相对较新发现的中性粒细胞抗菌策略。释放的中性粒细胞DNA形成一个粘性陷阱，上面还布满了抗菌肽。
研究小组写道：“专业吞噬细胞，例如中性粒细胞和巨噬细胞(Mφs)，拥有一系列抗菌过程，这对于对抗细菌病原体至关重要。”“在感染过程中，中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用通过产生活性氧(ROS)来启动细菌杀灭作用……此外，中性粒细胞通过一个称为NETosis的过程分泌由布有AMP的DNA组成的NET来对抗细胞外病原体。”
研究小组补充说，巨噬细胞对于金黄色葡萄球菌的先天免疫反应也至关重要，并在内化病原体后引发大部分抗菌活性。他们解释说：“吞噬作用后，Mφs产生ROS和活性氮，动员过渡金属，并酸化吞噬体以激活水解酶，以毒害病原体。”然而，尽管有这些抗菌功能，“Mφs并不能有效地单独根除内化的金黄色葡萄球菌，”他们继续说道。虽然已知中性粒细胞可以协同增强巨噬细胞的抗菌功能，但大多数涉及金黄色葡萄球菌的宿主病原体相互作用研究已使用缺乏成熟Mφ的分离免疫细胞或全血进行了评估。“定义中性粒细胞和Mφs如何协同对抗金黄色葡萄球菌，将有助于定义对金黄色葡萄球菌的有效先天免疫反应，并深入了解可广泛应用于其他细胞外细菌病原体的抗菌策略。”
在他们新报告的研究中，Monteith和同事使用在动物和体外模型系统中经历增加的NETosis的中性粒细胞来研究NET的生物学功能。他们发现，增加的NETosis并不能为孤立的中性粒细胞提供杀伤优势。但当巨噬细胞存在时，NET的形成通过增加对与中性粒细胞抗菌肽一起滞留在NET中的葡萄球菌的吞噬作用来增强巨噬细胞的抗菌活性。“巨噬细胞最终不仅拥有自己的抗菌库，还拥有中性粒细胞的抗菌库，所有这些都在同一个隔室中杀死细菌，”斯卡尔说。
NETosis的增加还促进了巨噬细胞对其他细菌病原体的杀伤，这表明中性粒细胞/NET-巨噬细胞的合作可能代表了一种广泛应用的免疫防御机制。作者表示：“在对其他系统发育上不同的细菌病原体(包括肺炎链球菌和铜绿假单胞菌)的反应中也观察到了类似的结果，这表明这是一种广泛增强抗菌活性的免疫防御机制。”
研究人员还表明，消除切割DNA的葡萄球菌核酸酶会使细菌对NET巨噬细胞杀伤更加敏感。“似乎像葡萄球菌这样的细胞外病原体已经进化出分泌性核酸酶，因此它们可以从这些网络中切出一条路——砍掉蜘蛛网并逃脱，”斯卡尔说。
阻断核酸酶将使病原体更容易受到NET介导的杀灭作用，这可能是一种很好的抗菌治疗策略。斯卡尔进一步表示，这种“抗毒力”方法将使吞噬细胞和其他免疫细胞发挥作用并杀死细菌。
作者总结道：“我们的结果表明，NET的形成可以作为一种渠道，在Mφ存在的情况下广泛增强针对细菌病原体的抗菌活性。”“NET的形成通过促进细菌的吞噬作用以及将具有生物活性的中性粒细胞特异性AMP转移到Mφ来增加Mφ的抗菌活性……这些结果表明，通过NET的形成实现最大杀菌活性需要巨噬细胞，并且加速和更强大的自杀性NETosis使中性粒细胞擅长增加抗菌活性……”
“科学家们对抗毒力策略的想法感到兴奋，因为我们对细菌毒力机制了解很多，并且可以想出创造性的方法来抑制它们，”斯卡尔评论道。然而，目前的制药工作集中于直接杀死细菌而不是削弱其毒力的药物。
Monteith、Skaar和同事正在继续探索NETosis的问题，包括中性粒细胞如何以及何时选择这种形式的细胞死亡。他们还对NETosis的个体差异(可能是由于遗传变异或疾病状态)如何影响感染感兴趣。例如，对于患有某些自身免疫性疾病的人来说，减少NETosis可能会增加对葡萄球菌感染的易感性。
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