使用靶向蛋白质降解治疗阿尔茨海默病模型小鼠

某些疾病，包括阿尔茨海默氏症，目前被认为是“不可药物治疗的”，因为传统的小分子不能干扰与疾病相关的蛋白质。由庆熙大学的一个团队领导的研究人员表示，开发出一种专门针对和分解致病性翻译后修饰蛋白的新技术可能会提供一种新的治疗方法。利用靶向蛋白质降解(TPD)技术，该团队设计了一种化合物，专门分解一种名为p38的蛋​​白质，该蛋白质经过翻译后修饰(PTM)变成磷酸化的p-p38，与阿尔茨海默病有关。广告)。

研究人员在ACSCentralScience发表的一篇题​​为“化学敲低磷酸化p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)作为治疗阿尔茨海默氏症的新方法”的论文中描述了他们的工作，包括AD小鼠模型实验的初步结果。病。”在他们的报告中，共同通讯作者JongKilLee博士及其同事总结道：“总的来说，我们的研究结果表明，TPD技术可以针对特定的PTM来诱导神经退行性疾病相关蛋白(如p-p38)的选择性降解，证明它作为AD治疗方式的潜力。”

研究人员一直在探索靶向蛋白质降解，作为靶向抑制剂或其他传统技术无法对抗的疾病相关蛋白质的方法。研究小组表示：“与基因敲除相比，靶向蛋白质降解(TPD)具有独特的优势，因为它可以诱导由于病理突变或异常翻译后修饰(PTM)而导致的疾病相关蛋白质的选择性降解。”“靶向蛋白质降解领域的最新进展证明了其作为药物发现的新型治疗方式的巨大潜力。”

然而，虽然此类蛋白质降解剂已显示出一些初步前景，但如果蛋白质在形成后经过后处理或翻译后修饰，事情可能会变得复杂。但是，虽然识别并结合具有特定翻译后修饰(例如磷酸化)的蛋白质的TPD分子可能提供一种新的策略来选择性降解由于异常PTM导致的病理性蛋白质，但该团队继续说，到目前为止，还没有TPD技术被证实。能够靶向这种类型的蛋白质。“……尚未报道专门针对翻译后修饰蛋白质的TPD分子。”

p38是一种特别有利于分解的蛋白质，它参与多种细胞信号传导途径，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管之前已经尝试过通过关注p38来治疗该疾病(包括经过两个阶段临床试验的候选药物)，但它们都遭受了脱靶效应和有限的疗效。研究小组指出：“抑制p38在神经退行性疾病中的治疗潜力已在多项临床试验中进行了研究，但尚未取得成功，部分原因是脱靶效应和疗效不足。”与许多蛋白质一样，p38经历翻译后修饰，包括磷酸化形成p-p38。

磷酸化为蛋白质添加磷酸基团，激活蛋白质并改变其形状。通过针对p38的这种形式，治疗可能会变得更加具体。因此，研究人员首次着手创建一种可以靶向并分解p-p38的蛋​​白质降解剂，并有可能为治疗阿尔茨海默病提供新途径。

研究小组筛选了几种p-p38特异性化合物，最终鉴定出一种名为PRZ-18002的分子，该分子相对于类似蛋白质及其失活形式选择性诱导p-p38降解。事实上，即使针对96种与p38类似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002仍保持其选择性。当该化合物被输送到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，它会下调p38通路，从而改善认知能力，包括空间推理和疾病相关的大脑化学反应，例如淀粉样蛋白斑块的积累。“重要的是，我们发现PRZ-18002诱导p-p38选择性体内降解，并改善神经退行性症状，包括神经炎症、Aβ沉积和记忆丧失，”科学家们写道。“……PRZ-18002减少了Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、反应性神经胶质增生和促炎细胞因子的产生，从而改善了AD小鼠模型的空间记忆和学习能力。”

研究人员表示，这项工作有一天可能会为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为未来治疗也涉及修饰蛋白的其他疾病开辟机会。“在这份报告中，我们证明了磷酸化的p38可以通过TPD方法靶向并依次消除，”他们总结道。“据我们所知，我们首次提出了一种化学降解剂，可直接针对疾病相关蛋白的特定PTM进行蛋白酶体降解，进一步推进TPD方法作为一种新型治疗策略。”

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