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HOXA9追踪揭示RBM5对急性髓系白血病的双重功能和治疗潜力

导读 HOXA9 蛋白在大多数急性髓系白血病 (AML) 病例中过度表达,并与患者预后不良相关。然而,HOXA9 是一种难以靶向治疗的蛋白质,因此圣裘...

HOXA9 蛋白在大多数急性髓系白血病 (AML) 病例中过度表达,并与患者预后不良相关。然而,HOXA9 是一种难以靶向治疗的蛋白质,因此圣裘德儿童研究医院的研究人员寻找间接消灭它的方法。

研究人员利用 CRISPR/Cas9 筛选,鉴定出了 RBM5,证明了 RBM5 表达与白血病细胞增殖之间的因果关系。这种联系是由 RBM5 作为基因表达中的 DNA 和 RNA 处理程序的新型双重功能驱动的。该研究今天发表在《基因组生物学》上。

HOXA9 蛋白过度表达是 AML 的一个标志,存在于超过 70% 的病例中,通常预后不良。虽然这表明它是一个有用的药物靶点,但该蛋白质作为转录因子的作用使其“无法成药”,因为干扰 HOXA9 的药物可能会产生许多其他脱靶效应。

这启发研究人员通过研究 HOXA9 协同工作并依赖其发挥作用的蛋白质,以不同的方式解决这个问题。本文的共同通讯作者、St. Jude肿瘤细胞生物学系的Chunliang Li博士就是这样的研究员之一。通过他最近的工作,设计了一种公正的 CRISPR 筛选策略来识别 HOXA9 的靶点,他发现了一个机会网络。

“自2017年我的实验室成立以来,这是我们持续不断的努力,”李说,“我们在2019年初建立了这个独特的报告系统,这是第一个真正代表这些白血病系统中HOXA9表达的报告系统。”

CRISPR/Cas9 筛选方法设计非常简单,但非常有效。它涉及将荧光标签附加到 HOXA9 基因并将其插入白血病细胞系中。这使得研究人员能够通过观察细胞中的荧光来追踪表达水平的差异。

“我们希望找到一种更具针对性或新颖的调节因子。因此,我们进行了无偏见的全基因组 CRISPR 筛选,以靶向细胞中表达的所有基因,”Li 说。这使得研究人员能够检查 HOXA9 留下荧光指纹的不同途径。

令研究人员惊讶的是,剪接因子似乎是最具代表性的途径。

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