导读 研究蛋白质在健康和疾病中的作用的研究人员使用实验工具使蛋白质失活、破坏它们或阻止它们在细胞中产生。在一种方法中，他们用摧毁我标签来...
研究蛋白质在健康和疾病中的作用的研究人员使用实验工具使蛋白质失活、破坏它们或阻止它们在细胞中产生。在一种方法中，他们用“摧毁我”标签来标记目标蛋白质，这些标签与称为分子胶的小分子一起作用，促使细胞自身的蛋白质清除机制吞噬蛋白质。然而，当今使用的许多标签太大，无法标记编码细胞天然蛋白质的基因，或者它们会造成附带损害，引发目标蛋白质以外的蛋白质的破坏。
现在，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的科学家们使用了一个名为 PACE 的连续进化平台来生成更小的蛋白质降解标签或降解决定子，这些标签形成分子胶复合物，能够精确触发细胞自身蛋白质的消耗。
然后，该团队使用他们之前开发的称为“prime edit”的基因编辑技术，将紧凑的降解决定子插入人类细胞的基因组中，在存在其他惰性的情况下，它招募了cereblon(细胞蛋白质破坏途径的关键组成部分)。小分子快速诱导蛋白质降解。
科学家们解析了三组分复合物的 3D 结构，揭示了对其活性和特异性的见解，并且还进化出了在小鼠细胞中起作用的降解决定子变体。该平台有潜力进化出更多新的降解决定子和分子胶复合物，可用于探索蛋白质功能或验证治疗靶点。该研究发表在《科学》杂志上。
“我们已经证明，持续进化是快速进化分子胶水系统的一种强大方法，可以成为有用的研究工具，”该研究的资深作者、理查德·默金教授兼默金医疗保健变革技术研究所所长 David Liu 说。在布罗德。
“我们很高兴看到这种方法如何也可以用于进化其他以创造性和强大的方式与小分子相互作用的蛋白质。”刘还是霍华德休斯医学研究所的研究员和哈佛大学的教授。
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