研究人员发现预防苯丙酮尿症的新因素 提供新的治疗策略

休斯顿——德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现了一个关键的新因素，可以调节苯丙氨酸代谢，从而预防遗传性代谢紊乱苯丙酮尿症 (PKU)。该研究还提出了一种可能对某些 PKU 患者有效的新疗法的可能途径。

今天发表在《科学》杂志上的这项研究表明，长链非编码 RNA (lncRNA)HULC直接调节代谢酶苯丙氨酸羟化酶 (PAH)。lncRNA 的丢失导致过量的苯丙氨酸和症状与模型系统中的 PKU 一致，而应用HULC 的合成模拟物恢复了 PAH 活性并降低了苯丙氨酸水平。

“人们越来越认识到长链非编码 RNA 在多种人类疾病中的作用，但这是首次发现与 PKU 相关的任何长链非编码 RNA，”共同资深作者杨柳清博士说。，分子与细胞肿瘤学副教授。“我们的研究不仅表明HULC在 PKU 中发挥着非常重要的作用，而且我们可能能够将这一发现应用于为迫切需要它们的患者开发新的治疗方法。”

长链非编码 RNA 是一种 RNA 形式，它不编码蛋白质，而是在细胞内发挥多种调节作用。研究人员对鉴定具有重要生物学功能的 lncRNA 感兴趣，通过分析在生命早期和成年期在各种器官中表达的 lncRNA 来开始这项研究。

他们发现HULC及其鼠类等效物Pair在成年肝脏中高度表达。假设这种 lncRNA 可能充当肿瘤抑制因子，研究人员在小鼠模型中基因删除了Pair。然而，Pair基因敲除并没有发展为肝癌，而是发展出与 PKU 一致的代谢症状。

苯丙酮尿症及其轻度变异型高苯丙氨酸血症 (HPA) 是遗传性代谢紊乱，其特征是无法将氨基酸苯丙氨酸转化为酪氨酸。这些情况影响大约每 10,000 名婴儿中的 1 名，其中大多数婴儿的 PAH 基因发生突变。未经治疗的 PKU 会导致脑损伤、智力障碍、癫痫发作以及行为或精神​​障碍。然而，唯一可用的治疗方法是限制蛋白质饮食和/或补充 BH4- PAH 辅因子。

经过进一步检查，研究人员证实Pair基因敲除的苯丙氨酸水平过高。生化研究表明，Pair和HULC 都直接与 PAH 酶结合，增强了其将苯丙氨酸转化为酪氨酸的能力。

“长期以来，人们都知道苯丙氨酸羟化酶受变构因素的调节，但直到现在我们才知道这些因素是什么。这代表了对调节 PAH 的非底物因子的首次鉴定，”共同资深作者林春茹博士说。，分子与细胞肿瘤学副教授。“HULC 的合成模拟物能够在体外17 种不同 PAH 突变体中的13 种中部分恢复酶活性，代表了 PKU 中最常见的一些突变。”

研究中使用的 lncRNA 模拟物是合成核苷酸，旨在更稳定，并在肝脏中靶向 PAH。为了进一步研究这种方法作为一种可能的治疗策略，研究人员创建了一个 PKU 小鼠模型，它携带了 PAH 中最常见的突变。在HULC如由苯丙氨酸水平的持续降低模仿改进的苯丙氨酸代谢。

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