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用于干细胞神经诱导的小分子

导读 人体诱导多能干细胞 (hiPSC) 分化为功能性神经元的过程一直是一个研究热点,在神经退行性疾病的治疗方面很有前景。在过去,将 hiPSC 转

人体诱导多能干细胞 (hiPSC) 分化为功能性神经元的过程一直是一个研究热点,在神经退行性疾病的治疗方面很有前景。在过去,将 hiPSC 转化为神经细胞谱系是一个极为耗时的过程,原因之一是选择性存留方案的产率较低,另一个原因是胚胎体形成的异质性。采用靶向神经细胞分化信号通路的小分子,可能可以解决这些问题。

Lorenz Studer 实验室在 2009 年的一篇论文中提出了一种神经细胞分化的新方法,使用头蛋白和小分子抑制剂 SB 431542(目录编号 1614)抑制 SMAD 信号。这种方法可快速稳定地诱导转化 hiPSC,在分化的第 11 天即可产出相同的 PAX6+ 神经外胚层细胞群体。以此为基础,可以得到神经嵴细胞、玫瑰花环神经干细胞、多巴胺能神经元和运动神经元(Chambers 等人,2009)。

之后,同一组研究人员(Chambers 等人,2012)改进了这种方法,将头蛋白替换为 BMP 抑制剂 LDN 193189(目录编号 6053),并另外加入了三种小分子,包括 SU 5402(目录编号 3300)、CHIR 99021(目录编号 4423)和 DAPT(目录编号2634),以加速从 hiPSC 产出有丝分裂后神经元的过程。这些化合物可分别抑制 VEGF/FGF/PDGF 信号、GSK-3β 和 Notch 信号。该方案根据其组分被命名为 LSB3i,可在第 8 天诱导产生神经嵴细胞。在第 15 天,进一步分化产生了表达感觉神经元标记物的细胞。根据其香草素受体的表达,以及电生理学特征,这些细胞被确认为主要的功能性痛觉感受器(Chambers 等人,2012)。

进一步研究发现,WNT 信号通路在决定细胞分化为 CNS 还是神经嵴细胞方面有重要作用。LSB3i 方案的基础之一是 WNT 通路的激活,使用 CHIR 99021 结合双重的 SMAD 抑制,诱导产生神经嵴细胞谱系和周围神经元。在对此方案的进一步调整(Qi 等人,2017)中,CHIR 99021 被替换为 WNT 信号抑制剂 XAV 939(目录编号 3748),从而得到高纯度 (>98%) 的 PAX6+ 细胞群落,分化时间只需 6 天。这一转化过程的效率通过结合双重 SMAD 抑制 PD 0325901(目录编号 4192)、SU 5402 和 DAPT 得到了进一步提升,在分化第 13 天得到了 70% TUJ1(一种神经元的标记物)阳性的神经元(图 1)。Qi 等人还在符合药品生产质量管理规范 (GMP) 的培养条件下实施了该方案。在该方案后的长期培养中,得到了可发放动作电位和形成兴奋性突触的神经元。hiPSC 分化细胞具有可观的临床应用前景,在一项体内研究中,将这些皮层神经元移植到小鼠大脑皮层,形成了长距离投射结构(Qi 等人,2017)。

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