结构基因组联盟 (Structural Genomics Consortium, SGC) 成立于 2004 年，其目标是解析与人类疾病相关的蛋白质结构。从那时起，该组织的使命不断扩展，以公开共享资源和知识为手段，推进新药的发现进程。最初，SGC 有两处基地，分别在多伦多大学(加拿大)和牛津大学(英国)。现在，SGC 蓬勃发展，在全球建立更多基地，包括卡罗琳斯卡医学院(瑞典)、北卡罗来纳大学教堂山分校(美国)、法兰克福大学(德国)、坎皮纳斯州立大学(巴西)和蒙特利尔神经科学研究所(加拿大麦吉尔大学)。SGC 与全球各地的九家制药公司和数以百计的大学研究人员坦诚合作，为达成科研目标而努力。所有研究成果均全面共享，没有知识产权限制。
2009 年，借助我们在结构生物学领域的优势，SGC 推出了一个计划，用以开发靶向表观遗传学蛋白质的小分子抑制剂和拮抗剂，也就是化学探针。对于 SGC 所有专注于开发化学探针的计划而言，结构生物学都是重要组成部分。例如，在表观遗传学化学探针计划开始时，SGC 只拥有大约 44 个蛋白质的晶体结构，它们是一些具有布罗莫结构域的蛋白质、甲基转移酶和甲基赖氨酸解读蛋白质。如今，SGC 在这些蛋白质家族中已经拥有超过 400 个晶体结构，总的晶体结构拥有量接近 2100 个。SGC 还进一步建立了多个不同渠道来共享这些数据，包括 Chromohub 和 Target Enabling Package 等。
化学探针开发：化学探针的开发方式是迭代式的，其过程包括体外筛选、靶点结合确认和药物化学优化，直到找到药效达到 < 100 nM 的活性化合物。迭代过程包括单点浓度筛选、量效关系确认、构效关系 (SAR) 和初步选择性检验。之后的步骤是评估在细胞中的效价(和/或靶标亲和)。第一次试验时活性化合物很少能达到细胞效价标准。体外筛选和药物化学优化将持续进行，直至开发出能达到细胞活性标准的高效化合物。SGC 将化学探针定义为符合以下标准的小分子：
体外 IC50 或 Kd < 100 nM
> 30 倍的同族蛋白质选择特异性
1 μM 浓度下具有显著靶向细胞活性
为了尽可能降低脱靶的意外效应，SGC 还致力于为每种化学探针寻找一种化学构型匹配的阴性对照。对照物会经过与化学探针同样严格的体外选择性和细胞活性评估。探针和对照物均会受到一系列选择性筛选，其中包含 119 种细胞膜受体、离子通道和激酶，此筛选过程通过北卡罗来纳大学和欧陆科技集团的精神促动药物筛选计划 (Psychoactive Drug Screen Program, PDSP) 进行。
每种化学探针都来自 SGC 制药公司合作伙伴中药物化学家或学术研究人员的坦诚合作，他们同意在学术研究界免费共享这些分子。到目前为止，SGC 化学探针计划已经研制出 40 多种选择性化学探针，能够拮抗或抑制表观遗传学靶标的特定结构域：https://www.thesgc.org/chemical-probes。
SGC 成功发现了能修改((脱)甲基化，乙酰化)或结合(甲基/乙酰化赖氨酸)组蛋白 H3 和 H4 的蛋白质化学探针。值得注意的是，WDR5 和 EED 的赖氨酸甲基转移酶拮抗剂引起了研究人员的较大兴趣，因为它们最终能够通过一种别构机制分别抑制 MLL1(可写入 H3K4me3 标记)和 PRC2(可写入 H3K27me3)。PRC2 是一个很好的例子，其中的甲基转移酶抑制作用即可直接发生(通过 EZH2/H1)，也可别构发生(通过 EED)。使用正交探针(通过化学型或作用模式)调节蛋白质靶标，可让研究人员更全面地了解其背后的生物学机制以及得到的表型。这也能让研究人员进行更多对照实验，对(阴性)对照化合物的使用起到了补充作用。除了靶向组蛋白的甲基转移酶，SGC 还研发出了主要底物是胞质蛋白(非组蛋白)靶标的甲基转移酶化学探针。这些探针包括 SMYD2、SMYD3 和 PRMT4。
共享化学探针：SGC 使用“信托协议”而非“材料转移协议”，以小份为单位，与研究人员共享每一种化学探针。在这种安排下，样品的接收者同意成为材料的受托人，且必须将研究成果公开，不设知识产权限制，从而将其用于推动公众福祉 (https://www.thesgc.org/click-trust/faqs)。此外，SGC 与 Tocris 等商业合作伙伴携手，将最新的化学探针提供给研究人员。
影响：从发表文献中可以看出，越来越多易于“药品化”的表观遗传学靶标已经使用了化学探针。这些探针的作用十分巨大，能够加深研究人员对靶标在各种生物学模型下作用的理解。SGC 化学探针在转译研究领域同样大放异彩。BET、EZH2、DOT1L、LSD1 和 PRMT5 化学探针的拟似物目前已用于临床试验。
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