2021年8 月 25 日——研究人员已经从干细胞中培育出 3D 人脑组织，该组织复制了在雷特综合征患者大脑中发现的电活动模式。根据 8 月 23 日发表在Nature Neuroscience上的研究，这些“小脑类器官”可用于调查神经系统疾病的根本原因，并筛选和测试潜在的候选药物。
Rett 综合征是一种遗传性疾病，由 X 染色体上 MECP2 基因的一个拷贝中的从头突变引起。它主要影响女孩，并与学习延迟、重复性运动和癫痫发作有关，以大脑中独特的混乱电活动爆发为特征。
雷特综合征患者的大脑在磁共振成像上可能看起来正常，大脑结构没有明显异常。这就是为什么研究人员需要一种可靠的方法来测量实验室中的大脑活动，以了解和预防癫痫发作。
研究大脑的最佳工具之一是“大脑类器官”，即从人类干细胞中生长出来的 3D 类脑结构。然而，到目前为止，类器官被认为无法复制脑电波，即与睡眠等特定活动相关的不同神经振荡模式，更不用说响应刺激而在整个大脑中传播的协调电活动波，或者在这种情况下雷特综合征，癫痫发作引发的混乱波。
第一作者、加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 广泛干细胞研究中心成员 Ranmal Samarasinghe 博士说：“对于许多神经系统疾病，你可能会出现可怕的症状，但大脑看起来很好。”一份声明。“因此，为了能够寻找有关这些疾病的问题的答案，使用类器官，我们不仅可以模拟大脑的结构，还可以模拟大脑的功能，这一点非常重要。”
在从健康人的皮肤细胞中生产出一批大脑类器官后，萨马拉辛哈和他的同事们使用两种不同的方法来研究它们内部的电活动模式。第一种方法，钙传感器成像，是一种使用荧光分子的显微技术，荧光分子对 Ca2+ 离子的结合作出反应。第二种方法，局部场电位的细胞外记录，涉及将探针插入类器官以记录大脑活动并分析产生的频谱图。
分析表明存在复杂的网络级活动，包括类似于脑电图 (EEG) 产生的模式的振荡节律。
“我没有预料到我们会看到的振荡模式范围，”加州大学洛杉矶分校广泛干细胞研究中心的成员、该研究的资深作者 Bennett Novitch 博士说。
显示分层神经组织和不同类型神经细胞的微型脑类器官的显微镜图像。
显示分层神经组织和不同类型神经细胞的小脑类器官的显微镜图像。图片由加州大学洛杉矶分校广泛干细胞研究中心/自然神经科学提供。
接下来，该团队使用来自 Rett 综合征患者的细胞开发了大脑类器官。这些类器官表面上看起来很正常，但当测量它们的神经振荡时，频谱图显示出尖峰和混乱(“癫痫样”)电活动，类似于雷特综合征和相关神经系统疾病患者的脑电图。
最后，为了测试这些类器官是否可以用作药物测试的平台，研究人员用一种针对 Rett 综合征的实验性药物治疗了 Rett 类器官。pifithrin-alpha 药物是肿瘤蛋白 p53 (TP53) 的靶标抑制剂，TP53 是甲基-CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 缺乏导致雷特综合征患者过度活化的途径。
值得注意的是，该药物的应用消除了与癫痫发作相关的活动模式，并使类器官的神经活动变得更加正常。
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