药物 TT-10 的缓慢释放可改善小鼠模型的心脏病发作恢复

阿拉巴马州伯明翰——心脏病发作会杀死心肌细胞，导致疤痕削弱心脏，最终导致心力衰竭。缺乏肌肉修复是由于哺乳动物心肌细胞的增殖能力非常有限，除了出生前后的短暂时期。

因此，一种名为 TT-10 的药物产品被认为有望治疗心脏病发作，该产品通过 Hippo-Yap 信号通路的成分起作用以刺激心肌细胞的增殖。几年前，在小鼠心脏病发作模型中腹膜内注射 TT-10 最初促进了心肌细胞的增殖，并在给药一周后显示心肌死区(称为梗塞)的大小下降。然而，这些早期的改善之后是在以后的时间点心脏功能恶化。

因此，Jianyi “Jay” Zhang 医学博士和他在阿拉巴马大学伯明翰分校生物医学工程系的同事提出了一个简单的问题：如果将 TT-10 装入由聚乳酸共聚物制成的纳米粒子中会发生什么? -乙醇酸，或 PLGA，这将允许 TT-10 的缓慢释放?

正如 Zhang 和 UAB 同事在JCI Insight杂志上报道的那样，缓慢释放确实是有益的。在小鼠心脏病发作模型中，纳米颗粒介导的 TT-10 缓释递送增强了 TT-10 治疗心肌修复的效力和持久性。

与用生理盐水治疗的小鼠组相比，将 TT-10 纳米颗粒注射到梗塞的心肌中可改善心脏功能——通过显着改善的射血分数和功能性缩短以及收缩末期直径和舒张末期直径的显着降低来衡量, 空纳米粒子或直接 TT-10 溶液。此外，与其他三组相比，经 TT-10 纳米颗粒处理的心脏具有显着较小的梗塞面积和较低的心脏重量/体重比，其他三组均具有相似的测量值。所有这些措施都表明 TT-10 纳米颗粒组的心脏功能有所改善。

研究人员还测量了 TT-10 对心肌细胞(称为心肌细胞)生物学的影响，以及对培养物和小鼠心脏病模型中的几种细胞繁殖标志物的影响。

在不同浓度的 TT-10 中生长的人类诱导多能干细胞心肌细胞显示出增加的增殖分子标记、细胞周期的 S 期(当细胞复制其基因组内容时)、细胞周期的 M 期(当细胞分裂复制的 DNA)和胞质分裂(当两个子细胞的细胞质一分为二时)。在 10 至 20 微摩尔的 TT-10 浓度下观察到峰值活性。

培养的心肌细胞还显示出显着减少的程序性细胞死亡或细胞凋亡，并且具有位于细胞核中的转录共激活因子 Yap 的心肌细胞比例显着增加。张说，Yap 存在于细胞核中，它积极地帮助基因表达，这与 Hippo-Yap 信号传导在心脏再生中的作用是一致的。

与其他三个治疗组相比，在小鼠心脏病发作模型中用 TT-10 纳米颗粒治疗的心脏具有显着更多的边界区心肌细胞，这些心肌细胞在梗塞后 1 周显示出细胞增殖、M 期生长和 Yap 核定位的标志物.边界区是梗塞旁边的区域。此外，TT-10 纳米颗粒处理似乎促进了血管生长，称为血管生成。

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