CARNK细胞有望治疗实体瘤

2021年6 月 28 日——一种利用自然杀伤 (NK) 细胞区分癌症和正常细胞的能力的新型癌症免疫疗法在实体瘤中显示出前景。根据6 月 25 日发表在iScience上的数据，该技术结合了嵌合抗原受体 (CAR) 的癌症靶向能力。

NK细胞可以区分癌细胞和健康细胞，并且具有仅识别和杀死癌细胞的能力。过去，NK细胞对血液肿瘤表现出很高的临床疗效，但由于严酷的免疫抑制肿瘤微环境，它们在实体瘤中的应用受到限制。

肿瘤微环境由多种细胞组成，包括肿瘤细胞、基质细胞和肿瘤诱导的免疫抑制性免疫细胞，这些细胞可以释放免疫抑制性细胞因子和因子，如转化生长因子β(TGFb)和前列腺素E2(PGE2)。

CAR 可用于重定向和激活免疫细胞以对抗表达 CAR 抗原的肿瘤细胞。CAR T 细胞也显示出对抗血液肿瘤的巨大希望。值得注意的是，美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2017 年批准了一种用于治疗 B 细胞淋巴瘤的 CAR T 细胞产品。 然而，CAR T 细胞识别并攻击癌细胞和正常细胞上的抗原，因此， - 肿瘤效应限制了 CAR T 细胞对抗实体瘤的使用。

作为 CAR-T 细胞的替代品，CAR-NK 细胞在实体瘤的治疗中可能更有效，因为抑制性受体的存在限制了它们对正常细胞的杀伤。因此，麦克马斯特大学的研究人员假设，经过工程改造以表达 HER2 CAR 的扩增 NK 细胞对表达 HER2 的癌细胞具有特异性和有效性，而对正常细胞的毒性最小。

该团队在来自健康供体和乳腺癌患者的体外扩增 NK 细胞产生的 NK 细胞中设计了 HER2 CAR 表达。他们选择 HER2 作为靶点，因为在乳腺癌中，HER2 过度表达占病例的 15%-30%，并且是临床结果不佳和存活率降低的预测指标。

在体外，与 HER2 CAR-T 细胞相比，HER2 CAR-NK 细胞对表达 HER2 的乳腺癌和卵巢癌细胞显示出增强的细胞毒性和干扰素 γ 产生。虽然工程化 CAR-NK 细胞显示出更高的效力，但在细胞培养实验中，炎症细胞因子(干扰素 γ 和肿瘤坏死因子 α)的产生仍然明显低于 CAR T 细胞。

主要作者、麦克马斯特大学医学系博士生 Ana Portillo 在一份声明中说：“我们希望能够攻击这些对其他治疗方法具有如此抵抗力的恶性肿瘤。” “我们在实验室中看到 CAR-NK 细胞的疗效非常有希望，看到这项技术的可行性非常重要。现在，我们有更好、更安全的实体瘤选择。”

为了确定 HER2 CAR-NK 细胞的潜在肿瘤外效应，研究人员在包含非恶性人支气管上皮细胞系 (HBEC-6KT) 的转化细胞模型中测试了工程细胞。与 CAR T 细胞相比，这些细胞对低表达 HER2 的 HBEC-6KT 细胞(正常细胞)的杀伤力平均降低了 7.8 倍。总体而言，CAR T 细胞在杀死肿瘤细胞方面的效果较差，并且会产生显着更高水平的炎性细胞因子。

“这些 CAR-NK 细胞在某种程度上更聪明，因为它们只杀死敌方细胞，而不杀死碰巧具有相同标记的好细胞，”高级作者兼医学教授 Ali Ashkar 博士解释说。麦克马斯特大学。“这些细胞有一个清醒的第二个想法，那就是，'我认出了这个目标，但这个目标是健康细胞还是癌细胞的一部分?' 他们能够不理会健康细胞并杀死癌细胞。”

此外，该团队还研究了 HER2 CAR-NK 细胞在严酷的肿瘤微环境中的抗肿瘤作用。他们发现，在肿瘤微环境中存在高度免疫抑制因子(TGFb 和 PEG2)的情况下，这些细胞仍能保持其细胞毒功能。

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