脊椎动物进化过程中大外显子剪接的示踪机制

在脊椎动物中，大外显子经常跳过剪接事件并且在进化上是保守的。名古屋大学的科学家们，由 Akio Masuda 副教授领导，最近确定了富含无序区域的大组成型外显子的调控剪接背后的机制，以及它们可能参与转录因子的组装。他们还解释了两组不同剪接因子的双重调节如何确保包含大外显子的转录因子的相分离。

剪接事件，其中 RNA 转录本(基因序列的 RNA 拷贝)的非编码部分在 RNA 翻译成蛋白质之前被剪掉，对于基因表达调控和蛋白质多样性至关重要。然而，在脊椎动物中，大的外显子，即 RNA 转录的编码部分，不容易被剪接因子识别，导致“外显子跳跃”。

有趣的是，大外显子中存在“内在无序区域”(IDR) 来抵消这一点，其中包含有助于它们剪接的顺式增强子(调节附近基因转录的非编码 DNA 区域)。多年来，科学家们一直对大型外显子在脊椎动物进化过程中弥补其存在和保留的机制很感兴趣。虽然有一些关于大外显子顺式调节的报道，但对反式调节(远距离基因表达的调节)的研究仍然滞后。

在The EMBO Journal 上发表的一项新研究中，Masuda 博士和他的团队研究了转录因子如何选择性地剪接大外显子，以及这一过程是否在脊椎动物物种中是保守的。他们检查了许多 RNA 结合蛋白 (RBP) 与大组成型外显子 (LCE) 或存在于基因内具有相同功能的所有蛋白质中的外显子结合的能力，并发现 LCE 编码氨基酸、脯氨酸和丝氨酸，作为“富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子”(SRSF3)——一种蛋白质编码基因——和一种被称为“异质核糖核蛋白”(hnRNPs)的RBP的结合位点，两者都以相反的方式调节剪接。

该团队使用来自耗尽 SRSF3 的小鼠和人类细胞的 RNA 测序的高通量数据，并确定了近 3000 个招募 SRSF (S3-LCE) 的 LCE。他们观察到 SRSF 更喜欢与这些外显子上的“富含胞苷的基序”结合，这有助于剪接过程。对这一发现感到兴奋，他们着手确定一种剪接消音器来对抗 SRSF3 活动，并发现了一组抑制 S3-LCE 剪接的 hnRNP。然而，抑制是最小的，可以被 SRSF3 掩盖。“我们发现 SRSF3 超越了 hnRNP K 对大外显子的剪接抑制活性，”增田博士说。

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