科学家发现高危自闭症基因缺陷导致的生物学机制

北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家及其同事证明，在自闭症谱系障碍 (ASD) 患者中一贯发现的ANK2基因中的罕见变异可以改变神经元的结构和组织，可能导致自闭症和神经发育合并症。

这一发现发表在eLife杂志上，由UNC 细胞生物学和生理学系助理教授、UNC 神经科学中心和UNC 智力和发育障碍研究中心成员Damaris Lorenzo 博士领导。

ANK2指示神经元和其他细胞类型如何制造锚蛋白-B，这是一种在神经系统中具有多种功能的蛋白质。ANK2通过称为选择性剪接的过程编码锚蛋白-B 的各种版本(同种型)，由此蛋白质的一部分被排除在最终分子中。

哺乳动物，例如小鼠和人类，仅在神经元中表达全尺寸(巨型)锚蛋白 B 异构体;在几乎所有类型的细胞和器官中都发现了另一种高度丰富的同种型，其大小只有其一半。多项遗传研究一致在 ASD 患者中发现ANK2中的罕见变异，使其成为与该病症相关的高可信风险基因之一。根据它们在基因中的类型和位置，ANK2变体可以单独影响巨锚蛋白-B 或同时影响两种亚型。

“连同其高患病率和惊人的临床表现，ASD 的不确定原因是推进治疗选择的主要限制步骤，”洛伦佐说。“ASD 遗传起源的证据很强，但也很复杂，至少有 100 种其他高危基因与这种疾病有关。”

揭示 ASD 的原因变得更加复杂，因为ANK2等单一基因它们编码的同种型可以具有多种细胞功能。然而，基于这些基因的亚群如何在功能上重叠，或共同制定生物学途径，科学家们提出了可能主要影响 ASD 个体的收敛机制。这些常见机制之一是神经元通信，这部分是由轴突的改变决定的——轴突是将信号从神经元传递到其他神经元的长延伸。单个神经元内这些过程的基础是轴突细胞骨架，这是一个复杂的丝状蛋白网络，在每个神经元的生长、形状和可塑性中起着关键作用。轴突细胞骨架被认为是 ASD 中受影响的另一个主要功能轴。

Lorenzo 之前在JCB 上发表的研究表明，小鼠大脑中锚蛋白-B 的两种主要同工型同时丢失会导致严重的解剖缺陷，涉及轴突布线，强调了锚蛋白-B 在大脑结构和功能中的重要性。在后来发表在PNAS 上的一项研究中，杜克大学的 Lorenzo 及其同事观察到，仅消除实验室培养的神经元中的巨型锚蛋白 B 异构体会导致更多的轴突分支，这意味着微管(一种重要的细胞骨架成分)的动力学存在缺陷。

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