结核病是一种顽固的疾病，由更顽固的微生物引起。虽然许多细菌感染会在开始使用抗生素后几天内消退，但结核病通常会在大约六个月内拒绝让步，在某些情况下，可能永远不会释放它对人体的毒爪。它在 2020 年夺走了 150 万人的生命，在传染病中仅次于 。
现在，Nature Microbiology上的一项新研究描绘了结核分枝杆菌 (Mtb) 细菌摆脱抗生素的方法，揭示了数百种药物靶点，可以消除这种病原体的臭名昭著的耐药性。科学家们还确定了一类现有的抗生素，它们可能对东南亚的一种主要菌株特别有效。
洛克菲勒大学宿主病原体生物学实验室负责人杰里米·洛克说：“检查当前药物如何影响细菌生理学，以及细菌如何颠覆这一点，是我们开发更好治疗组合的长期目标的一部分。”“这项研究是让我们进入那个领域的矛头。”
Mtb 的全基因组视图
研究人员从一个简单的问题开始。“我们只是想了解 Mtb 对不同抗生素耐药性的所有基因，”Rock 实验室的研究生、该研究的合著者 Nick Poulton 说。该团队开发了一个基于 CRISPR 基因敲除工具的平台，该工具对 Mtb 基因组进行了搜索，将细菌与常见抗生素进行对比，以量化每个基因的缺失或存在如何影响现有药物的疗效。
“这使我们能够在一个单一的库中研究 Mtb 基因组中的每个基因，并且我们能够在不对细菌基因组进行永久性改变的情况下抑制特定基因的表达，”Poulton 说。他们最终确定了 1,373 个基因，这些基因在沉默时会使 Mtb 容易受到抗生素的影响，而另外 775 个基因具有相反的效果——当后一个基因被沉默时，细菌会产生更强的抗药性。
特别是两个基因，mtrA 和 mtrB，使 Mtb 对现有疗法高度敏感。这些基因负责维持细菌的保护涂层，并可能在 Mtb 抵抗抗生素的天然能力中发挥作用。研究人员希望未来的疗法可以通过阻止基因的功能来提高当前抗生素的有效性
“当你抑制这些基因时，许多细菌细胞过程就会出错，”Rock 实验室的前博士后研究员、该研究的合著者 Shuqi Li 说。“这使得 Mtb 对许多原本效果较差的药物敏感。”
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