免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗。该疗法的作用是防止肿瘤关闭免疫反应，从而使 T 细胞杀死癌细胞。已建立的检查点抑制剂靶向蛋白质 PD-1 和 CTLA-4，用于治疗多种实体瘤类型，包括黑色素瘤和肺癌。然而，美国食品和药物管理局最近批准了一种针对蛋白质 LAG3 的新型免疫检查点抑制剂。这种称为 relatlimab 的抗 LAG3 抗体与抗 PD-1 抗体 nivolumab 联合使用以治疗晚期黑色素瘤。
尽管取得了治疗上的突破，但人们对 LAG3 蛋白的结构知之甚少。在没有三维结构的情况下，必须使用低效的筛选方法“在黑暗中”设计基于 LAG3 的药物。莫菲特癌症中心的一组研究人员已成为世界上第一个可视化 LAG3 蛋白分子结构的团队。在Nature Immunology上发表的一篇新文章中，他们描述了 LAG3 的晶体结构以及它如何与癌细胞产生的分子相互作用。
“当我在 Moffitt 开始我的实验室时，我注意到人们对 LAG3 作为免疫治疗靶点的兴趣日益浓厚。我很惊讶我们对 LAG3 结构及其分子机制知之甚少，尽管大约 30 年的文献强调了它在免疫治疗中的作用系统，”药物发现部助理成员 Vince Luca 博士说。
Luca 和他的团队使用 X 射线晶体学以接近原子的分辨率“看到”LAG3蛋白的结构。研究人员还绘制了与称为 FGL1 和 MHCII 的信号分子以及两种不同的抗 LAG3 抗体结合的 LAG3 区域。根据这些信息，他们能够确定哪些抗体结合位点是抑制 LAG3 活性的理想选择。
通过他们的调查，研究人员发现了 LAG3 和 FGL1 的结构相互作用如何抑制 T 细胞功能。他们发现这两种分子的结合导致 LAG3 聚集在 T 细胞表面，他们假设这可能通过阻止 T 细胞正确识别肿瘤细胞来促进 LAG3 的抑制活性。
这些综合数据揭示了对 LAG3 的三维结构以及它如何与其他分子相互作用的几个重要见解，这可能会在未来带来更好的靶向治疗方法。
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