线粒体损伤如何点燃自身炎症之火

线粒体是位于细胞内的自成一体的细胞器(它们拥有自己的微型染色体和 DNA)，负责产生化学能，为生命和幸福所必需的功能提供燃料。

当受到压力、受损或功能失调时，线粒体会将其被氧化和切割的 DNA (mtDNA) 排入胞质溶胶(细胞器在其中漂浮的细胞内液体)，然后进入血液，引发炎症。在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，循环中的氧化 mtDNA 的数量与疾病严重程度、突发情况以及患者对治疗的反应程度相关。

困扰该领域的一个悬而未决的问题是，氧化的 mtDNA 是否仅仅是疾病的生物标志物(或指标)，还是更多：疾病病理学中的关键参与者。

在发表于 2022 年 7 月 13 日的《免疫》杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与其他地方的同事描述了导致氧化 mtDNA 生成的生化途径，它是如何被线粒体以及它如何触发随后的复杂和破坏性炎症反应。

“除了绘制一条负责产生引发炎症的氧化 mtDNA 片段的新途径之外，这项工作还为开发新的抗炎剂打开了大门，”资深研究作者 Michael Karin 博士说。加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学教授。

当巨噬细胞(一种检测感染和组织损伤并召集其他免疫系统细胞做出反应的白细胞)暴露于代谢危险信号时，线粒体的直接反应之一是迅速从细胞质中吸收钙离子，这导致活性氧的产生，导致氧化的 mtDNA 的形成和线粒体膜中孔的打开，氧化的 mtDNA 通过这些孔逃逸。

“然而，这种氧化的 mtDNA 很大，在它可以潜入线粒体孔之前，需要将其切成更小的片段，”该研究的第一作者、Karin 实验室的博士后研究员 Hongxu Xian 博士说。“这项工作是由一种叫做 FEN1 的酶完成的。”

一旦被 FEN1 切断，氧化的 mtDNA 片段就会进入细胞质，在那里它们可以与两种不同的传感器结合：NLRP3 和 cGAS。NLRP3 是一种称为炎症小体的多蛋白复合物的一部分，可激活炎症反应。cGAS 是一种酶，可产生一种小分子，该小分子可作为化学信使促进其他细胞因子的产生——这些细胞因子是刺激、募集和增殖免疫细胞的蛋白质。

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