标志性癌症基因调节RNA暗物质

加州大学圣克鲁斯分校研究人员发表在《细胞报告》杂志上的一项新研究显示，癌症早期发生的一个关键基因突变会改变 RNA“暗物质”，并导致释放以前未知的用于癌症早期检测的 RNA 生物标志物。

研究人员检查了 KRAS 基因突变的影响，该基因是所有癌症中最常见的突变基因之一，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌。KRAS 被认为是导致癌症形成的初始“驱动”突变，因此对于在早期阶段了解和检测癌症至关重要。

在这项研究中，生物分子工程助理教授 Daniel Kim 的实验室专注于肺癌中的 KRAS 突变，以确定它们对 RNA“暗物质”的影响，该暗物质是由人类基因组中 30 亿个碱基对中的 75% 产生的，目标是发现用于癌症早期检测的新 RNA 生物标志物。

“你越早发现某人患有癌症，他们就越有可能通过治疗和手术存活下来，”Kim 说，他隶属于加州大学圣克鲁斯分校基因组学研究所、干细胞生物学研究所、美国癌症研究中心。 RNA 的分子生物学，是斯坦福大学 Canary 癌症早期检测中心的准成员。“全世界每年有数百万人死于癌症，迫切需要开发高度敏感和特异性的诊断测试，以便在癌症扩散到身体其他部位之前进行早期检测。”

Kim 的实验室研究 KRAS 基因如何调节转录组，即细胞中产生的所有 RNA。RNA 最常见的功能是作为“信使”，将 DNA 中编码的遗传信息转化为蛋白质，但基因组学的最新进展表明，绝大多数 RNA 是非编码的，不会产生蛋白质。Kim 的实验室专注于研究这种非编码 RNA，目的是利用这些信息更好地了解癌症的形成并确定癌症早期检测的新生物标志物。

在这项研究中，由 Kim 实验室博士领导。作为生物分子工程和美国国立卫生研究院 F99/K00 研究员 Roman Reggiardo 的候选人，研究人员发现肺癌中的 KRAS 突变也会激活干扰素刺激的基因，这种情况在许多癌症中都可以看到，但其原因尚不清楚。

他们还确定，KRAS 的突变导致一类称为 KRAB 锌指基因的基因沉默，据 Kim 所说，这种基因在癌症的背景下从未见过。当这些基因被关闭时，某些类型的非编码 RNA 会异常激活。许多这些新激活的非编码 RNA 来源于转座子元件，它们是在整个人类基因组中发现的数以百万计的重复元件，其中一些有可能在基因组周围“跳跃”并改变它。

研究人员发现，这些转座因子 RNA 不仅在突变的 KRAS 细胞内被打开，而且还被运输到细胞外。鉴于已知 RNA 会从癌细胞释放到血液中，这些转座因子 RNA 可能充当致癌突变 KRAS 的信号，可以通过 RNA 测序在血液中检测到。

Kim 认为，这种强大、强大的 RNA 特征对于早期诊断癌症非常有希望。这可以通过称为“液体活检”的血液测试来完成，与传统的肿瘤组织活检相比，这是一种微创方法。

这些新发表的结果是通过使用细胞培养模型发现的，研究人员将突变的 KRAS 引入非癌性肺细胞，将它们推入癌变状态。他们使用几种不同的技术进行了 RNA 测序，并进行了计算分析，以确定哪种 RNA 在表达突变 KRAS 的细胞中比对照细胞更普遍。

研究人员进行了额外的表观基因组分析实验，研究如何在不改变 DNA 序列本身的情况下打开或关闭基因。他们还进行了细胞外囊泡分离，确定了哪些 RNA 被包装到细胞外囊泡中，并优先从受突变 KRAS 影响的癌细胞中分泌。

为这项研究做出贡献的其他实验室包括生物分子工程副教授 Angela Brooks 的实验室、斯坦福大学放射学教授 Utkan Demirci 的实验室、UCSF 医学教授 Eric Collisson 的实验室和生物分子工程教授 David Haussler 实验室的 Jason Fernandes。

“我们处于一个跨学科的环境中，这确实鼓励我们以不同的方式思考 RNA 和癌症，”第一作者 Reggiardo 说。

在正在进行和未来的工作中，Kim 实验室旨在通过分析肺癌患者的血液样本来进一步证实他们的新结果，以验证他们新发现的 RNA 特征是否存在于这些患者中。这将与他们在斯坦福金丝雀中心的同事 Utkan Demirci 和斯坦福大学的其他人通过国防部的合作拨款共同完成。他们希望开发一种可以检测这些 RNA 特征作为早期诊断肺癌的生物标志物的测试。

此外，他们预计本研究中开发的方法可用作开发用于多癌早期检测的 RNA 液体活检平台的框架。

“现在我们知道了癌症早期事件的 RNA 特征，这将有助于我们开发癌症早期检测的新方法，这将有望在未来帮助挽救很多人的生命，”Kim 说。

标签：