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一种新的多层方法发现了50种帕金森病的新型候选基因

导读 许多神经退行性疾病,如帕金森病(PD),是由几个基因突变(即多基因)的综合作用引起的。尽管以前的研究已经确定了一些导致PD家族性或散发性病

许多神经退行性疾病,如帕金森病(PD),是由几个基因突变(即多基因)的综合作用引起的。尽管以前的研究已经确定了一些导致PD家族性或散发性病例的基因,但我们仍然远远不知道导致这种复杂疾病的整个基因谱。

德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的Jan和Dan Duncan神经学研究所的研究人员最近开发了一种综合功能基因组学方法,导致发现了50个基因,这些基因首次被证明可以改变疾病动物模型中的PD病理学。该研究发表在《人类分子遗传学》上。

该研究由贝勒学院教授、邓肯NRI研究员胡安·博塔斯博士领导。该研究的亮点是该团队开发的一种新的多学科高通量方法,用于鉴定和功能验证数十个PD致病和神经保护基因。

通常,识别和功能验证基因在遗传性疾病中的作用需要几年的时间,这对于像PD这样的多基因疾病来说是一项特别繁重的任务。通过在单一筛选策略中集成多种计算和体内生物学方法,该团队能够在相当短的时间内鉴定和验证许多PD基因候选者。

自2005年以来,全基因组关联研究(GWAS)已被用于分析大量个体的基因组,以识别在统计学上与复杂遗传性疾病风险增加相关的基因组变异。虽然这种方法揭示了可能与特定疾病潜在相关的遗传位点/基因变异,但有必要在培养细胞中进一步深入的体外和/或在动物模型中进行体内研究,以证明这些变异在疾病发病机制中的生物学参与,这是劳动密集型和耗时的过程。

近年来,已经开发了一种称为转录组全关联研究(TWAS)的新方法来预测复杂疾病的遗传风险。将TWAS和GWAS与机器学习算法相结合,使研究人员深入了解了这些变体的潜在功能。然而,通过这两种方法鉴定的基因需要进一步的实验验证。

为了加快基因验证过程,本研究的主要作者,研究生李佳阳等人开发了一种多步骤方法,结合了几种计算和体内验证方法。

“首先,我们通过GWAS和TWAS提名了160个潜在的PD候选基因,使用其他最先进的计算工具对其进行了进一步分析,并产生了80个高置信度的PD基因,”李说。“其次,我们通过评估这些候选者的表达模式是否在PD患者的脑和血液转录组中改变,在这些候选者和PD相关病理学之间建立了联系。最后,为了评估这些候选者之间的功能关系并评估它们参与的生物途径,我们进行了几次计算机和体内分析,最终产生了50个PD风险基因和14个潜在的神经保护基因。

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