使用由皮肤细胞制成的基于干细胞的新模型，科学家们发现了与 Stargardt 相关的 ABCA4 基因突变影响眼睛中称为视网膜色素上皮 (RPE) 的一层细胞的第一个直接证据。这一发现指出了对 Stargardt 疾病进展的新认识，并提出了一种针对目前缺乏治疗的疾病的治疗策略。该研究在美国国立卫生研究院下属的国家眼科研究所(NEI)进行。该研究结果今天在线发表在《干细胞报告》上。
“这种新模型将加速 Stargardt 病疗法的开发，”NEI 主任 Michael F. Chiang 医学博士说，“我们缺乏针对这种疾病的治疗方法，部分原因是它很罕见。这种模型理论上创造了无限的人体细胞供研究。 "Stargardt 影响美国每 10,000 人中约有 1 人
Stargardt 病导致中枢视力和夜视力进行性丧失。视力丧失与 RPE 中富含脂质的沉积物的毒性积聚有关，RPE 的主要工作是支持和滋养视网膜的感光感光器。在正常情况下，ABCA4 基因会产生一种蛋白质来防止这种有毒物质的积累。先前的研究表明，Stargardt 病是由 ABCA4 基因的多种突变引起的。已知超过 800 个 ABCA4 突变与广谱的 Stargardt 病表型相关。
RPE 支持光感受器的一种方法是摄取它们用过的外部部分，这使细胞保持修剪和健康。在 Stargardt 病中，许多科学家认为 RPE 细胞在摄入外段时获得有毒副产物后会死亡，这反过来会导致光感受器死亡和视力丧失。
目前对 Stargardt 病的大部分了解是通过研究小鼠模型获得的，由于人类疾病的广泛遗传变异性，小鼠模型本质上是有限的。借助 RPE 的人体模型，NEI 研究人员能够确定 ABCA4 基因突变是否直接影响 RPE，而不依赖于光感受器。
为了开发该模型，研究人员从 Stargardt 患者身上提取皮肤细胞，将其转化为干细胞，然后诱导干细胞分化为 RPE 细胞。检查患者衍生的 RPE，研究人员在 RPE 细胞膜上检测到 ABCA4 蛋白。他们通过使用基因编辑技术 CRISPR/Cas9 生成缺乏 ABCA4 的患者来源的 RPE，称为 ABCA4 敲除，探索了 ABCA4 在 RPE 发育中的功能。他们发现 ABCA4 的缺失不会影响患者来源的 RPE 的成熟。
然而，当缺乏 ABCA4 的 RPE 暴露于正常(野生型)感光器外段时，RPE 细胞会积累细胞内脂质沉积物。
对 ABCA4 敲除的进一步测试显示 RPE 脂质代谢缺陷和消化光感受器外段的能力受损的证据，导致 RPE 细胞中的脂质沉积。
这是第一份报告，其中人类 RPE 中 ABCA4 功能的丧失与这些细胞中的细胞内脂质沉积有关，而没有暴露于 ABCA4 突变感光器外段。随着时间的推移，这些脂质沉积物可能会导致 RPE 萎缩，从而导致光感受器退化。
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