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意外发现可能会导致YAP融合驱动癌症的治疗得到改善

辛辛那提儿童脑肿瘤中心的专家在研究一种罕见但致命的脑肿瘤时做出的意外发现也可能导致对其他几种癌症的治疗得到改善,这些癌症具有共同的影响因素,称为YAP融合蛋白。

研究结果于2年2023月15日发表在《自然细胞生物学》上,由共同第一作者胡晓华博士和吴小平博士以及通讯作者、脑肿瘤中心科学主任陆青理查德博士领导。这项工作还包括来自辛辛那提、克利夫兰、西雅图、中国上海和波兰华沙的<>位合著者的贡献。

研究小组正在研究为什么在被诊断患有室管膜瘤(EPN)的儿童中会发生致命的结果,EPN是一种发生在大脑和脊柱中的罕见癌症。在美国,每年约有1,100人被诊断出患有EPN,其中包括约250名儿童。

成年人通常会经历这些肿瘤沿着脊髓发展,在许多情况下,它们可以通过手术切除。总体而言,根据国家癌症研究所和美国临床肿瘤学会的数据,这种类型的癌症的五年生存率接近84%。

然而,患有EPN的儿童更容易在大脑中发展肿瘤。虽然可以通过手术切除的肿瘤存活率很高,但大约三分之一的EPN患儿尽管进行了手术,放疗和化疗,但仍会复发。对于这些孩子来说,复发几乎总是致命的。

EPN肿瘤的确切原因尚不完全清楚。然而,患有遗传性遗传病(包括Turcot综合征和2型神经纤维瘤病(NF2))的儿童患这种癌症的风险增加。

关于YAP融合蛋白的新数据打开了大门

以前的研究已经表明,一组EPN肿瘤的生长在很大程度上是由YAP融合蛋白的形成驱动的。基因YAP1本身产生一种蛋白质,阻断另一种称为HIPPO的基因的肿瘤抑制能力。但近年来,科学家们发现了一个完整的YAP蛋白家族,这些蛋白是由YAP1与其他基因融合产生的,以促进更具侵略性的癌症肿瘤生长。YAP融合蛋白已在皮肤癌,乳腺癌和各种称为肉瘤的软组织肿瘤的亚型中检测到。

这项新研究表明,YAP融合蛋白以与许多科学家想象的不同方式破坏身体的癌症防御。这些融合的YAP蛋白不是简单地增强YAP1活性,而是触发细胞核中“凝聚物”的形成,这些凝聚物为驱动脑细胞转化和肿瘤形成提供了平台。

通过研究这些平台的组件,研究小组了解到,可以通过阻断称为BRD4的基因表达调节因子的功能来防止它们形成肿瘤。这种蛋白质被称为转录因子,会发送关键信号以激活核凝聚物中的其他致癌基因。

该团队在诱导发生类似于人类EPN的肿瘤的小鼠中测试他们的想法时取得了早期的概念验证成功。用两种不同的BRD4抑制剂治疗的小鼠比未接受抑制剂的小鼠存活时间更长。

这对EPN患者意味着什么?

可能需要几年的安全性测试和相关工作才能启动临床试验,以衡量用BRD4抑制剂治疗EPN患者的益处和风险。然而,到目前为止,这种癌症存活的主要途径取决于成功的手术。传统形式的化疗对复发病例几乎没有益处。

我们的研究结果表明,靶向生物分子凝聚物最终可能证明有利于治疗复发的EPN,“Lu说。“但首先,需要更多的研究来建立这些发现。

卢青,博士,脑肿瘤中心科学主任

这对其他类型的癌症意味着什么?

通过建立一种减缓一种形式的YAP融合介导癌症生长的成功方法,该研究意味着类似的方法可能适用于其他类型的癌症。

“我们的研究表明,靶向联合分子过程可以降低YAP融合蛋白刺激肿瘤生长的能力,而不是试图阻止基因融合的发生,”Lu说。

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