低温电子显微镜观察离子通道的球链失活

离子通道允许钾离子和钠离子流入和流出细胞，对于中枢神经系统的神经元“放电”以及大脑和心脏功能至关重要。根据威尔康奈尔医学科学家领导的一项新研究，这些通道使用“球链”机制来帮助调节它们的离子流。

该研究于 2020 年 3 月 18 日发表在《自然》杂志上，证实了一个关于离子通道的长期假设，代表了对大多数细胞中工作的基本生物过程的理解的重要进展。

使用电子显微镜技术对球链机制进行直接成像，也可以为设计靶向它以改善离子通道功能的药物提供新的角度。离子通道异常与一长串疾病有关，包括癫痫、心律失常、精神分裂症和糖尿病。

“自 1970 年代以来，科学家们一直试图获得这种机制的原子尺度图片，现在我们终于有了它，它可以成为一个重要的药物靶点，”资深作者、生理学副教授 Crina Nimigean 博士说。威尔康奈尔医学院麻醉学和生物物理学。

当施加某种刺激时，许多类型的离子通道，包括神经信号和心脏跳动所必需的离子通道，将物理打开，允许离子流入或流出细胞。然而，为了以足够高的频率打开和关闭离子流以满足神经元、心肌细胞和其他细胞类型的需求，一些离子通道需要额外的即时机制来停止离子流——即使在刺激仍然存在，通道结构原则上处于“开放”状态。

自 1973 年以来，该领域的研究人员就根据生化实验怀疑这种即时机制类似于链条上的浴缸塞，或“球链”结构。但直接用原子尺度成像方法证实这一点一直是一项艰巨的挑战。这主要是由于哺乳动物中这些通道的复杂性以及为了成像目的在它们通常与其他细胞膜成分相连的细胞膜样环境中重建它们的困难。

“没有人确切地知道这个过程实际上是如何看起来和工作的——“球”是阻塞通道的开口，还是真的进入并堵塞孔隙，或者间接地改变通道的构象?”Nimigean 博士说。

她和她的同事们能够通过对来自热自养甲烷杆菌的钾离子通道进行成像来克服这一挑战，这是一种在深海地热喷口发现的类细菌物种。众所周知，它的“MthK”通道在结构上类似于哺乳动物的“BK”钾通道，后者对神经元和许多其他细胞类型的正常功能至关重要——但 MthK 具有使其更易于成像的关键简化。

借助低温电子显微镜 (cryo-EM)，它使电子反弹而不是从物体上发光，从而制作出它们的原子分辨率图像，科学家们获得了 MthK 通道被钙打开和关闭时的照片。图片显示，即使 MthK 通道处于钙激活的“开放”状态，离子流动的通道也会被粘在通道结构孔隙中的柔性元件堵塞。

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