蛋白质相互作用组为药物发现和再利用提供了关键资源

物理上相互结合的蛋白质通常参与相似的生物学功能的执行，并在健康和疾病的有机体水平上形成相似的表型。蛋白质相互作用组——所有可能的蛋白质相互作用的网络——构成了一个重要的中间步骤，可以弥合基因型和表型之间通常难以跨越的鸿沟，并且是识别药物靶点的关键。

OpenTargets的科学家、欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)和葛兰素史克开展的一项研究发现了与21个治疗领域的1000多种人类特征相关的基因，表明该过程可以精确定位药物靶标或与疾病相关的基因.该研究使用相互作用的人类蛋白质图谱揭示了疾病的共同基础。通过阐明遗传机制与人类特征和疾病之间的联系，该方法可以潜在地优先考虑药物发现的候选目标，并确定重新利用现有药物的机会。

研究结果发表在2月23日的《自然遗传学》杂志上，文章标题为“遗传关联的网络扩展定义了人类细胞生物学的多效性图谱”。

“这是我们的一个OpenTargets协作信息学项目的一个激动人心的展示，该项目为新目标发现和药物再利用产生了一系列新见解，并通过共享的生物学过程让我们了解罕见疾病和常见疾病之间的联系，”OpenTargets信息学科学总监EllenMcDonagh博士说。

全基因组关联研究(GWAS)将遗传蓝图和疾病表型联系起来。要确定基因如何导致疾病，了解蛋白质功能至关重要，因为它们是任何细胞中的主力军。

结合来自不同来源的证据，包括EMBL-EBI的IntAct数据库、Reactome和Signor，当前的研究绘制了人类蛋白质相互作用组图。这使研究人员能够识别通过GWAS研究具有遗传关联的相互作用蛋白质组。

因联想而内疚

当对一种新型蛋白质的功能知之甚少时，识别其结合伙伴可以揭示它所涉及的生物学过程，为新型或替代治疗靶点提供线索。在这项研究中，研究人员发现了73个蛋白质簇与不止一种性状或疾病有关，这种现象称为多效性。多效性关系对于药物发现来说是无价的，因为它们表明一种疾病的治疗何时可能对另一种疾病有效。多效性还可以指出避免可能引发副作用的目标。

“相互作用组确定了一些已知的关联，例如心血管疾病和脂蛋白或胆固醇测量，”OpenTargets和EMBL-EBI的博士后研究员InigoBarrioHernandez博士说。“但我们也发现了一些意想不到的关联。例如，interactome突出了十种呼吸道和皮肤免疫相关疾病共有的三个蛋白质簇。这非常令人兴奋，因为我们现在有了一些生物学支持，可以重新利用已被证明可安全治疗相关疾病的现有药物。”

追根溯源

蛋白质网络扩展也是一种有用的工具，可用于衡量基因在通过GWAS识别的位点的相对重要性，GWAS比较具有特定特征或疾病的个体与对照受试者之间人类基因组的常见变异。为了找到疾病的根本原因，OpenTarget的“基因座到基因机器学习评分”等方法可以预测与性状和疾病相关的潜在致病基因和蛋白质。该分数考虑了从共同变异点到感兴趣基因的距离以及该区域DNA的结构，以优先考虑相关的致病基因。

以炎症性肠病(IBD)为例，研究人员表明，相互作用组可用于寻找最有可能导致疾病的蛋白质。

“这项工作连接了许多生物学领域，包括统计遗传学、细胞生物学和生物信息学，”苏黎世联邦理工学院副教授、EMBL-EBI前组长PedroBeltrao博士说。“它汇集了来自OpenTargets和EMBL-EBI的团队，并强调了跨学科合作的价值。”

McDonagh说：“现在正在进一步开发，以提供组织和细胞类型特异性网络，以帮助进一步确定疾病治疗目标的优先级。”

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