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新的雄激素受体结构提示前列腺癌治疗选择

雄激素受体是前列腺癌发生和发展的主要驱动因素,前列腺癌是男性的第死因。为了更好地了解雄激素受体在癌症中的作用,贝勒医学院的研究人员对受体的 3-D 结构进行了全面研究。

研究结果揭示了受体上一个位点的结构,该位点似乎是其作用的核心,称为 N 末端结构域,它与增强活性的共激活因子相互作用,共同调节驱动前列腺癌的基因表达。该研究发表在《分子细胞》杂志上,为设计针对这种破坏性疾病的未来治疗方法提供了新见解。

雄激素受体

“雄激素受体与雄激素睾丸激素结合并介导其作用。该受体存在于男性和女性的多种组织中,包括骨骼肌、心脏、神经和生殖系统,”共同第一作者、博士说。 Ping Yi,贝勒大学分子和细胞生物学助理教授。“在男性中,雄激素受体有助于性特征的发展,而且在男性和女性中,它还调节毛发生长和性欲。”

先前的研究表明,当雄激素受体与睾丸激素结合时,所产生的分子复合物会进入细胞核,在那里它与 DNA 相互作用,根据需要打开或关闭基因,以调节发育和生长。为了继续其活性,雄激素受体还与促进其基因调节功能的辅激活剂和其他分子结合。然而,所有这些分子如何与雄激素受体一起与功能性复合物结合在一起尚不清楚。

“雄激素受体驱动前列腺癌,”共同通讯作者 Bert O'Malley 博士说,他是贝勒大学分子和细胞生物学系的校长和前任长期主席。“为了有效治疗这种癌症,我们需要更好地了解雄激素受体的工作原理。在这项研究中,我们首次揭示了活性全长雄激素受体-共激活因子复合物的完整 3-D 结构,因为它与脱氧核糖核酸。”

Cryo-EM 揭示了雄激素受体结构和功能的新成分

在这项研究之前,研究人员对雄激素受体的 3-D 结构只有部分了解。他们缺少一个叫做 N 末端结构域的部分,生化证据表明这部分可能对其活性至关重要。解析受体的完整结构将有助于理解为什么 N 末端结构域是受体活性的关键。

“冷冻电子显微镜让我们看到了雄激素受体的 N 末端结构域是什么样的,蛋白质是如何组织的,以及这个和其他单独的结构域如何促进共激活蛋白质及其功能,”贝勒研究所成员 Yi 说。 Dan L Duncan 综合癌症中心。

研究人员发现,雄激素受体开头的 N 末端结构域是共激活因子结合的地方,可激活驱动前列腺癌的复合物。这一发现与同一研究人员在雌激素受体上的发现形成鲜明对比,雌激素受体是乳腺癌的主要驱动因素。

雄激素和雌激素受体属于同一类固醇核受体家族,具有相似的 3-D 结构。然而,尽管具有一般的结构相似性,但在雌激素受体中,共激活因子不与分子开头的 N 末端结构域结合,而是与分子末端的 C 末端结构域结合。这一发现对产生用于癌症治疗的药物具有重要意义。

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