根据一项在人类和动物模型中进行的研究结果，新发现的小蛋白质的突变与阿尔茨海默病(AD)风险的显着增加有关，该研究由南加州大学(USC)的研究人员领导洛杉矶。这些发现扩大了AD已知基因靶标的数量，并提出了潜在的新治疗途径。这种名为SHMOOSE的蛋白质是一种微小的微蛋白，由细胞产生能量的线粒体内新发现的基因编码。
该研究表明，基因内的突变部分使SHMOOSE微蛋白失活，这与四个不同队列中AD风险增加20-50%有关。他们认为，近四分之一的欧洲血统的人具有这种蛋白质的突变版本。他们还指出，以前未鉴定的SHMOOSE突变的高患病率以及与之相关的重大风险，将这种微蛋白与参与AD的其他蛋白质区分开来。 除了APOE4 - 该疾病最有效的已知遗传风险因素 - 只有有限数量的其他基因突变被鉴定出来，这些突变仅轻微增加不到10%。此外，SHMOOSE微量蛋白的大小与胰岛素肽差不多，因此它可能很容易给药，这增加了其治疗潜力。
“这一发现为开发基于阿尔茨海默病的精准医学疗法开辟了令人兴奋的新方向，重点关注SHMOOSE作为目标领域，”老年学，医学和生物科学教授Pinchas Cohen博士说，该团队的研究发表在分子精神病学上。“在携带突变并产生突变蛋白的个体中施用SHMOOSE类似物可能被证明对神经退行性疾病和其他衰老疾病有益。Cohen及其同事在一篇题为“阿尔茨海默病的线粒体DNA变异揭示了一种称为SHMOOSE的独特微蛋白”的论文中报告了他们的发现，他们得出结论，“总之，SHMOOSE对神经生物学，阿尔茨海默病和微蛋白领域具有广泛的影响。
几十年来，科学家们主要通过考虑一组20，000个大型蛋白质编码基因来研究生物学。然而，新技术突出了数十万个编码较小微蛋白的潜在基因。这些是生物活性肽，由大约100个或更少的小开放阅读框(sORF)编码。因此，尽管过去的基因组和蛋白质组学研究遗漏了大多数微蛋白质，但正如作者所指出的那样，“......现在由于精湛的技术，已经确定了数千人......线粒体编码的微蛋白是AD的潜在部分，尚未得到大量研究。
南加州大学伦纳德戴维斯老年学学院表示，他们是微蛋白质研究的领导者，尤其是那些在线粒体基因组中编码的蛋白质。2003年，科恩和他的同事是独立发现人类蛋白的三个研究小组之一，这种蛋白质似乎对阿尔茨海默氏症，动脉粥样硬化和糖尿病具有保护性健康作用。在过去的几年里，科恩实验室发现了其他几种线粒体微蛋白，包括小的类人肽或SHLPs，以及一种名为MOTS-c的微蛋白，这是一种运动模拟肽，已进入肥胖和脂肪肝的临床试验。
新报道的研究的第一作者Brendan Miller博士使用大数据技术来识别与疾病风险相关的线粒体DNA的遗传变异。在分析显示基因突变增加了阿尔茨海默病的风险，脑萎缩和能量代谢之后，米勒和他的同事发现突变的基因(他们随后将其命名为SHMOOSE。D47N)编码突变的SHMOOSE微蛋白。研究人员表示，SHMOOSE是第一个使用抗体和质谱法检测到的线粒体DNA编码的微蛋白。“我们将SHMOOSE确定为第一个通过质谱，免疫印迹和ELISA检测到的生物活性线粒体编码的微蛋白，”他们写道。"...我们使用质谱法在线粒体中检测了两个独特的SHMOOSE衍生肽片段，这是迄今为止第一个基于质谱法检测线粒体编码微蛋白的独特方法。
该团队对SHMOOSE突变和默认形式的进一步研究表明，微蛋白似乎可以改变中枢神经系统的能量信号传导和代谢。它被发现在线粒体神经元中，其在脑脊液中的水平与阿尔茨海默病的生物标志物相关。"...人类的脑脊液(CSF)SHMOOSE水平与年龄，脑脊液tau和脑白质体积相关，“他们继续说道。各种细胞培养和动物实验表明，SHMOOSE部分通过抑制线粒体的关键部分，即线粒体内膜来改变大脑中的能量代谢。"...SHMOOSE在脑室内给药后作用于大脑，在多个模型中分化线粒体基因表达，定位于线粒体，结合线粒体内膜蛋白线粒体，并增加线粒体耗氧量。
米勒说，这些发现突出了相对较新的微蛋白领域的重要性。“微蛋白质领域仍然很新，”米勒说。“我们还不知道有多少微量蛋白质基因是功能性的，从数千个候选名单中逐个研究潜在微量蛋白质的成本太昂贵且效率低下。我和我的同事用来检测SHMOOSE的方法显示了将大遗传学数据与分子和生化技术相结合以发现功能性微蛋白的力量。
结果还表明，线粒体DNA变异可以与几种神经生物学表型相关联，并且线粒体DNA变异可以定位到编码生物学功能微蛋白的sORF。“我们将SHMOOSE确定为第一个通过质谱，免疫印迹和ELISA检测到的生物活性线粒体编码微蛋白，”他们指出。作者评论说，SHMOOSE的CSF水平，CSF AD相关生物标志物(例如，tau)和脑白质之间的相关性也表明SHMOOSE具有作为生物标志物的潜力。“最后，SHMOOSE是另一种越来越多的微蛋白，可以改变线粒体生物学。
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