肠道微生物组改变身体对癌症免疫疗法的反应

虽然癌症免疫疗法已经改变了许多类型癌症的治疗方法，但并非所有患者都能从这些疗法中获得相同的益处。哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究所的科学家领导的一项研究结果表明，个体的肠道微生物群可能在免疫疗法的治疗结果中发挥关键作用。

该团队在小鼠身上进行的研究确定了肠道微生物如何增强人体对一种常见免疫疗法(称为PD-1检查点阻断)的反应，该疗法目前用于治疗25种癌症。研究结果表明，特定的肠道细菌可以影响两种免疫分子(PD-L2和RGMb)的活性以及它们之间的相互作用。研究人员还证明，阻断任一分子的活性或它们之间的相互作用，可以增强对癌症免疫疗法的反应，并优化人体检测和破坏癌细胞的能力。

该研究确定RGMb分子是破坏人体发现和消灭肿瘤能力的前所未见的同谋。RGMb主要因其在神经系统发育中的作用而闻名，它也存在于抗癌T细胞的表面。然而，到目前为止，还没有人知道它在调节T细胞对癌症免疫治疗的反应中发挥着作用。

研究人员指出，如果在人类身上复制，这些发现可以为改善免疫疗法治疗结果的疗法设计提供信息。“PD-L2和RGMb之间的结合起到了抗癌T细胞的刹车作用，我们的工作表明，用阻断PD-L2与RGMb相互作用的抗体进行治疗可以释放这种刹车，使T细胞能够根除肿瘤，”哈佛大学Kolokotrones大学教授、HMS布拉瓦尼克研究所免疫学系主任ArleneSharpe医学博士、哲学博士说道。

共同第一作者、免疫学博士后研究员JoonSeokPark博士补充道：“我们的研究结果为解决复杂难题提供了关键线索，并提出了增强癌症免疫疗法效力和改善患者治疗效果的具体方法。”夏普实验室。“我们提出了一种新方法，通过学习帮助我们的免疫系统对抗癌症的肠道细菌来克服当前癌症免疫疗法的耐药性。”

Sharpe与HMS的WilliamElleryChanning医学教授兼免疫学教授DennisKasper医学博士以及HMS和Dana-Farber的医学教授GordonFreeman博士共同领导了这项研究。他们的结果发表在《自然》杂志上，题为“靶向PD-L2–RGMb克服微生物组相关免疫治疗耐药性”的论文中，他们得出的结论是“这些研究将PD-L2–RGMb通路的下调确定为一种特定机制，通过该机制，肠道微生物群可以促进对PD-1检查点阻断的反应。研究结果还确定了一种潜在有效的免疫策略，用于治疗对PD-1癌症免疫疗法无反应的患者。”

癌症的生存和扩散的关键在于其逃避人体免疫防御的能力，从20世纪90年代开始，夏普和弗里曼进行了一些关键的早期工作，阐明了癌症如何设法逃避免疫系统。他们的工作重点是驻留在免疫细胞表面的PD-L1和PD-L2，研究表明，当PD-L1或PD-L2与T细胞表面的另一种分子PD-1相互作用时，T细胞的活性受到控制。在正常情况下，这种相互作用对T细胞起到制动作用，以确保它们不会错误地攻击人体自身的细胞和组织。

Sharpe、Freeman和其他人发现，癌症正是利用这种安全机制来逃避T细胞的检测和破坏。癌细胞通过在其表面表达PD-L1和PD-L2、与PD-1结合并控制T细胞来实现这一点。免疫检查点阻断(ICB)癌症免疫疗法的一种形式旨在阻断PD-1与PD-L1或PD-L2的相互作用，并释放T细胞对癌细胞的攻击。

目前，此类疗法已用于治疗25种癌症，彻底改变了癌症治疗，但仍有一部分患者并未从中受益。“根据肿瘤类型，在批准的适应症中PD-1-PD-L1阻断的反应率范围为13%至69%，”该团队进一步解释道。“人们对了解调节PD-1抑制剂反应的因素非常感兴趣，以制定造福更多患者的策略。”

免疫系统和肠道微生物群之间的相互作用多年来一直是卡斯帕工作的重点。他的实验室不仅确定了调节机制，还确定了负责调节免疫系统的特定微生物分子和微生物酶。

肠道微生物可能影响癌症免疫治疗的概念并不是全新的。最近的研究发现了关于肠道微生物在免疫疗法治疗结果中所发挥的作用的诱人线索，并表明肠道微生物群是免疫检查点抑制剂治疗期间抗肿瘤免疫的关键调节因子。研究小组指出：“研究表明，肠道微生物群可以调节PD-1通路抑制剂在癌症中的功效。”“这些发现刺激了对益生菌和粪便移植的研究，以促进PD-1免疫疗法的抗肿瘤反应。”然而，迄今为止，尚不清楚微生物组如何影响免疫治疗的成功。作者表示：“目前对肠道微生物群如何增强癌症免疫治疗的了解仍处于早期阶段。”

在他们新报告的研究中，研究小组使用了结肠中接种了癌症患者肠道微生物群的小鼠。其中一些患者对免疫疗法反应良好，而另一些患者则没有获得太多好处。小鼠对免疫疗法的反应模仿了人类的治疗反应，人类的肠道微生物现在生活在动物的肠道中。

通过比较两组小鼠的免疫系统特征，研究人员发现了参与癌症检测和破坏的各种免疫细胞的显着差异。研究结果表明，肠道微生物群改变了免疫细胞的行为，从而改变了对免疫治疗的反应。

接种了来自对癌症免疫治疗反应良好的患者肠道微生物的小鼠，其抗原呈递细胞(APC)上的PD-L2水平较低。这些免疫细胞在体内巡逻以寻找病原体或肿瘤，并将这些外来或异常蛋白质呈现给T细胞进行破坏，从而在增强人体免疫防御方面发挥着关键作用。相反，接种来自对免疫治疗反应不佳的患者的肠道微生物的小鼠显示出PD-L2分子水平升高。

为了弄清楚特定肠道微生物的影响，研究人员用广谱抗生素治疗了几组小鼠，这些抗生素可以杀死肠道细菌。接受抗生素治疗的小鼠对阻断PD-1分子的免疫疗法没有反应。然而，这些小鼠的PD-L2水平很高，这是另一种通常通过PD-1发挥作用的分子制动器。对相同治疗有强烈反应的动物的PD-L2水平较低。

有趣的是，PD-1阻断不起作用，研究人员假设PD-L2对T细胞起到刹车作用，不是单独通过PD-1，而是通过另一个分子共犯。研究人员将注意力转向了RGMb，这是因为Freeman实验室之前已经证明RGMb和PD-L2调节肺部的免疫耐受。

当科学家使用阻断RGMb的抗体治疗仅对抗PD-1疗法没有反应的小鼠时，这些动物的抗癌T细胞数量增加，整体状况迅速改善。“抗癌反应中微生物群和免疫细胞之间的相互作用变得更加清晰，随着RGMb被鉴定为PD-L2的分子共犯，我们有了癌症免疫治疗的另一个目标，”Freeman说。作者表示，“需要RGMb或PD-L2阻断来增强GF小鼠中PD-1阻断的效果，这表明PD-L2抑制作用可能主要是通过RGMb-PD-L2相互作用而不是PD-1-PD-L2相互作用。”

进一步的分析表明，RGMb和PD-L2之间的相互作用取决于肠道微生物的组成。研究人员发现，某些肠道微生物可能会影响这两种分子的水平。

肠道中接种了某些肠道微生物的患有癌症的小鼠，其T细胞上的RGMb水平比肠道中没有微生物的动物低六倍，并且对抗PD-L1或抗PD-1疗法有反应。相比之下，肠道微生物群耗尽的小鼠对这些治疗没有反应，并且其T细胞上的RGMb水平较高，尤其是浸润肿瘤的T细胞。

同样，肠道中接种了来自治疗反应不佳的患者的微生物群的小鼠也具有较高水平的RGMb，这一发现表明，对癌症免疫治疗没有良好反应的患者的T细胞上具有较高水平的RGMb，这反过来又会干扰免疫细胞的抗肿瘤反应。

禁用PD-L2或RGMb的活性足以保留T细胞的抗肿瘤活性，并确保对PD-L1和PD-1治疗产生强劲反应。值得注意的是，阻断PD-L2的活性可以在接受另一种癌症免疫疗法(称为树突状细胞疗法)治疗的动物中产生有效的抗肿瘤反应。这一观察结果表明，调节PD-L2活性有望增强人体对多种癌症免疫疗法的反应。“……通过研究肠道微生物组如何调节抗肿瘤免疫，我们发现PD-L2和RGMb表达减弱是一种免疫调节机制，为克服PD-1阻断耐药性的可能治疗策略提供了信息，”研究人员指出。

改变不同组小鼠肠道微生物群的组成表明，一种名为链状梭菌的生物体可以抑制PD-L2水平，并使免疫治疗对患有癌症的小鼠更有效。“链状梭菌的单定植足以促进抗PD-L1治疗的反应并抑制PD-L2表达……”。研究人员承认，鉴于人类肠道是数千种细菌的家园，这种单一微生物可能不是唯一能够调节抗肿瘤免疫的生物体。他们写道：“之前的研究表明，来自不同门的细菌可能会产生重叠的免疫调节后果，而同一物种的菌株可能会产生不同的免疫调节结果。”“因此，C.cateniformis可能不是人类微生物群中唯一能够介导这种效应的菌株。”

尽管如此，这一发现表明，特定的微生物分子可能以小分子药物的形式被利用，以增强免疫系统控制癌症的能力。此类治疗可以补充或替代传统的基于抗体的癌症免疫疗法。

夏普指出，小分子方法的另一个吸引力是开发和储存成本更低，并且更容易输送到体内。小分子药物通常以药丸形式给药，而癌症免疫疗法则以静脉注射抗体的形式给药。

研究人员警告说，虽然他们的工作揭示了这个难题的关键部分，但这可能只是免疫系统和微生物组在癌症中相互作用的几种方式之一。“这可能只是故事的开始，”该研究的共同第一作者、前Kasper实验室博士后研究员、现任HMS病理学助理教授和马萨诸塞州总医院首席研究员FrancescaGazzaniga博士说。“癌症、免疫系统和微生物群单独起来都极其复杂，但当你把这些系统放在一起时，所产生的相互作用就会呈指数级地复杂化。”

卡斯珀说：“微生物组可能还有许多其他方式影响一般的癌症免疫，特别是癌症免疫治疗。”“通过这项工作，我们找到了一种全新的方法来观察肠道微生物群不仅影响癌症治疗的功效，而且影响总体癌症免疫力。”

总之，该团队指出，“阻断PD-L2-RGMb相互作用与抗PD-1或​​抗PD-L1疗法相结合，可以克服微生物组依赖性的对PD-1通路抑制剂单一疗法的耐药性，并为治疗治疗对PD-1癌症免疫疗法没有反应的患者。我们的研究提供了一种创新方法，利用肠道微生物组作为发现平台来识别新的癌症免疫治疗靶点。”

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