T细胞可以代表阿尔茨海默病的治疗靶点

圣路易斯华盛顿大学医学院科学家的研究表明，大脑中的免疫细胞(小胶质细胞)可能与T细胞合作，导致阿尔茨海默病的神经退行性变。

研究人员对由tau蛋白引起的大脑中出现类似阿尔茨海默病的损伤的小鼠进行研究，发现小胶质细胞会吸引强大的细胞杀伤性T细胞进入大脑，并且通过阻止T细胞的进入或激活可以避免大部分神经退行性变。。研究结果表明，靶向T细胞可能代表一种预防神经退行性变和治疗阿尔茨海默病和tau病的新方法。

“这确实可以改变我们对开发阿尔茨海默病及相关疾病治疗方法的思考方式，”资深作者、芭芭拉·伯顿和鲁本·M·莫里斯三世杰出神经病学教授大卫·M·霍尔茨曼医学博士说。“在这项研究之前，我们知道患有阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的人大脑中的T细胞有所增加，但我们并不确定它们是否会导致神经退行性变。这些发现开辟了令人兴奋的新治疗方法。”

Hotzman继续说道，一些广泛使用的药物靶向T细胞。“例如，芬戈洛米德通常用于治疗多发性硬化症，这是一种大脑和脊髓的自身免疫性疾病。如果一些作用于T细胞的药物在动物模型中具有保护作用，那么这些药物可能会进入阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的临床试验。”

Holtzman及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“小胶质细胞介导的T细胞浸润驱动tau病神经变性”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出结论：“因此，我们的结果揭示了与激活的小胶质细胞有关的tau蛋白病和神经变性相关的免疫中枢。和T细胞反应，这可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病中神经变性的治疗靶点。”

与Holtzman一起，研究团队包括第一作者、神经病学讲师XiaoyingChen博士、病理学和免疫学校友教授MaximN.Artyomov博士以及副教授JasonD.Ulrich博士。神经病学和同事们。

阿尔茨海默病的发展分为两个主要阶段。首先，β-淀粉样蛋白斑块开始形成。这些斑块可以积聚数十年，而不会对大脑健康产生明显影响。但最终，tau蛋白也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那时起，疾病迅速恶化：大脑萎缩，神经细胞死亡，神经退行性病变蔓延，人们开始出现思考和记忆困难。正如作者总结的那样，“β-淀粉样蛋白在细胞外沉积为神经炎斑块，细胞内过度磷酸化、聚集的tau蛋白在细胞内积累为神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的两个特征。”

近两打针对免疫系统的实验性疗法正在进行阿尔茨海默病的临床试验，这反映出人们越来越认识到免疫过程在导致大脑损伤的过程中发挥着关键作用，从而导致混乱、记忆丧失和其他衰弱症状。“先天免疫反应代表了一些神经退行性疾病发生和进展的常见途径，”作者写道。然而，他们承认，“到目前为止，人们对适应性免疫反应的程度或作用及其在β-淀粉样蛋白或tau蛋白病理存在下与先天免疫反应的相互作用知之甚少。”

许多正在开发的以免疫为重点的阿尔茨海默病药物都是针对小胶质细胞(大脑的常驻免疫细胞)的，如果它们在错误的时间或以错误的方式被激活，就会损伤脑组织。作者进一步解释说：“阿尔茨海默病患者的大脑中存在神经炎症，许多研究都集中在细胞和分子的变化以及小胶质细胞的作用上，小胶质细胞是大脑发育和进展过程中先天免疫反应的关键组成部分。阿尔茨海默病。”

小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的作用已得到深入研究。随着淀粉样斑块的形成，细胞被激活并出现功能障碍，一旦tau蛋白开始聚集，细胞就会变得更加活跃。小胶质细胞功能障碍会加剧神经退行性变并加速病程。

陈想知道其他研究较少的免疫细胞在神经退行性疾病中的作用。在报告的研究中，陈和同事分析了经过基因工程改造的小鼠大脑中的免疫细胞，这些小鼠的大脑中的免疫细胞被基因工程改造以模仿人类阿尔茨海默病的不同方面，寻找在疾病过程中发生的免疫细胞群的变化。“......我们系统地比较了小鼠大脑中淀粉样蛋白沉积或tau蛋白聚集和神经退行性疾病的免疫环境，”该团队评论道。

他们发现，与人类疾病的早期阶段相似，两种小鼠品系形成了广泛的淀粉样蛋白沉积物，但没有出现脑萎缩。第三种菌株代表后期阶段，在9.5个月大时出现tau蛋白缠结、脑萎缩、神经变性和行为缺陷。研究人员对第四种小鼠品系进行了研究以进行比较，该品系不会出现淀粉样斑块、tau蛋白缠结或认知障碍。

研究人员发现，tau小鼠大脑中的T细胞比淀粉样蛋白小鼠或对照小鼠的大脑中的T细胞多得多。值得注意的是，T细胞在大脑退化最严重、小胶质细胞浓度最高的部分最为丰富。死于阿尔茨海默病的人大脑中tau蛋白聚集和神经退行性变的部位，T细胞也同样丰富。“我们还在tau蛋白病小鼠模型和阿尔茨海默病患者的脑样本中发现了适应性免疫反应，发现T细胞存在于脑实质中，而且它们的富集与脑萎缩的严重程度高度相关。”

其他小鼠研究表明，这两种免疫细胞共同作用，创造了一个容易造成神经元损伤的炎症环境。小胶质细胞释放分子化合物，将T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们;T细胞释放化合物，将小胶质细胞推向更促炎的模式。

消除小胶质细胞或T细胞可以打破两者之间的毒性联系，并显着减少对大脑的损害。例如，当给tau小鼠注射抗体来消耗其T细胞时，它们大脑中的炎症小胶质细胞减少，神经退行性变和萎缩减少，并且执行诸如筑巢和记住最近事物等任务的能力得到提高。科学家们表示：“T细胞的去除和调节挽救了脑萎缩，并强调T细胞在神经退行性变中发挥着重要作用。”他们指出，集体结果提供了“……直接证据表明，打破激活的小胶质细胞和浸润性T细胞之间与神经退行性变相关的免疫中枢，可以有效预防神经退行性变并减少认知能力下降。”

“让我非常兴奋的是，如果阻止T细胞进入大脑，就可以阻止大部分神经退行性变，”霍尔茨曼说。“科学家们投入了大量精力来寻找通过影响tau蛋白或小胶质细胞来预防神经退行性变的疗法。作为一个社区，我们还没有研究如何利用T细胞来预防神经退行性变。这凸显了一个需要更好地理解和治疗探索的新领域。”

作者进一步指出，“绘制小胶质细胞和T细胞之间疾病状态特异性的相互联系，包括它们的信号通讯、呈递抗原和病理生理反应，将是建立独特的治疗干预措施以预防或逆转脑萎缩和tau蛋白病中的神经变性。”

在随附的《新闻与观点》中，斯坦福大学医学院吴仔神经科学研究所神经病学和神经科学系的IanH.Guldner博士和TonyWyss-Coray评论说，新报道的研究“……越来越多的研究表明，大脑中的特化T细胞不仅对生理功能至关重要，而且在衰老和神经退行性疾病中也具有调节和毒性作用。”

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