重新定义基因治疗：CRISPR 创新的查找和替换基因组编辑

巴伊兰大学的研究人员利用改进的 CRISPR-Cas9 技术推进了针对 SCID 等遗传性疾病的基因治疗，称为 GE x HDR 2.0。

严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一组使人衰弱的原发性免疫缺陷疾病，主要由破坏 T 细胞发育的基因突变引起。SCID 还会影响 B 细胞和自然杀伤细胞的功能和计数。如果不及时治疗，SCID 会在生命的第一年内致命。

SCID 患者的传统治疗方法包括同种异体造血干细胞移植 (HSCT)，但寻找相容供体的挑战以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等潜在并发症给这种方法带来了重大障碍。

基因组编辑的前景

随着基因组编辑 (GE) 的出现，特别是使用 CRISPR-Cas9 技术，出现了一种突破性的解决方案。这项前沿的基因治疗研究为许多遗传性疾病(例如 SCID)带来了希望。CRISPR-Cas9 系统在DNA中产生位点特异性双链断裂，从而实现精确的基因编辑。修复过程可以破坏特定基因或纠正它，可能针对基因组中的几乎任何基因。这一进展为多种基因组疾病的治疗干预打开了大门。

CRISPR-Cas9 HDR 的潜力和挑战

CRISPR-Cas9 同源定向修复 (HDR) 介导的 GE 是一种很有前景的基因组编辑方法，为精确的基因插入提供了潜力。在 SCID 的某些亚型中，HSCT 的替代方案可以涉及传统的 CRISPR-Cas9 HDR 介导的基因插入，但它具有固有的风险，特别是在RAG2 -SCID等情况下 。 RAG2 是淋巴细胞发育过程中参与 DNA 切割的核酸酶，CRISPR-Cas9 HDR 介导的基因插入可能会导致 RAG2 核酸酶活性不受控制和有害的结构变异。

GE x HDR 2.0：查找和替换策略

作为回应，以色列巴伊兰大学的研究人员提出了一种新颖的替换策略，称为 GE x HDR 2.0：查找和替换。今天发表在《自然通讯》上的一篇论文概述了这种方法，它将 CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑与重组腺相关血清型 6 (rAAV6) DNA 供体载体相结合，以精确替换 RAG2 编码序列， 同时 保留调节元件。该策略也可以应用于具有致病突变热点区域的其他基因。

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