导读 人二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是开发治疗癌症和免疫性疾病(例如类风湿关节炎(RA)，牛皮癣和多发性硬化症(MS))的疗法的可行目标。作者设计并合
人二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是开发治疗癌症和免疫性疾病(例如类风湿关节炎(RA)，牛皮癣和多发性硬化症(MS))的疗法的可行目标。
作者设计并合成了一系列基于丙烯酰胺的新型DHODH抑制剂作为潜在的RA治疗药物。2-丙烯酸丙烯酰胺基苯甲酸类似物11被确定为结构活性关系(SAR)研究的主要化合物。用萘基部分取代苯基可将抑制活性显着提高至两位数纳摩尔范围。进一步的结构优化表明，优选在2位上具有小的疏水基团(Me，Cl或Br)的丙烯酰胺。此外，在苯甲酸的5-位添加氟原子增强了效力。优化工作产生了有效的化合物42和53-55，IC50值分别为41、44、32和42 nmol / L。
最有效的化合物54还显示出有利的药代动力学(PK)曲线，并以剂量依赖性方式促进体内抗关节炎作用。
标签： 丙烯酰胺衍生物
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