达拉斯 - 2021 年 7 月 20 日 - UT 西南大学的研究人员报告了首次结构确认，即内源性或自制分子可以通过称为 TLR4?MD-2 受体复合物的一对免疫细胞蛋白引发哺乳动物的先天免疫。这项工作对于寻找治疗和可能预防自身免疫性疾病(如多发性硬化症和抗磷脂综合征)的方法具有广泛的意义。
TLR4?MD-2 受体复合物因其在机体对革兰氏阴性菌感染的反应中的作用而广为人知。长期以来，人们一直怀疑它在自身免疫中的作用，尽管缺乏直接证据。该团队由诺贝尔奖获得者、宿主防御遗传学中心 (CGHD)主任、医学博士 Bruce Beutler领导，确定了称为硫苷脂的脂质，可以激活位于细胞膜上的先天免疫传感器 TLR4。他发现了 TLR4 受体背后的基因及其在人体对感染的最早反应(先天免疫)中的作用，这使他获得了 2011 年的诺贝尔生理学或医学奖。
Beutler 是本周发表在《美国国家科学院院刊》上的研究的通讯作者，该研究使用 X 射线晶体学来确认硫苷脂如何与受体复合物结合。主要作者Lijing Su，博士CGHD 助理教授兼生物物理学副教授，在 UT Southwestern 的结构生物学核心设施和伊利诺伊州的阿贡国家实验室进行了 X 射线晶体学。
“多年来，内源性或自身分子是否可以激活先天免疫受体的问题一直是一个重要的问题，”免疫学和内科学教授 Beutler 说。“科学家们观察到我们自己的核酸可以激活 TLR 3、7、8 和 9，从而引起炎症和自身免疫。已经提出了许多 TLR4 的内源性配体，其中大部分是蛋白质。这是第一个证实存在的研究通过结构研究，这种 TLR4 配体意味着一种适合受体的分子。”
该团队对小鼠 TLR4?MD-2 与硫苷脂复合物的结构研究给出了硫苷脂如何与受体复合物的 U 形侧结合以激活它的详细信息。这种结合引发了导致身体炎症反应的生物途径。
这项研究提出了新的重要问题，包括一些关于受体在小鼠和人类中反应方式差异的观察结果。它还提出了关于单个硫苷脂的化学组成如何影响它们与受体复合物相互作用以激活或抑制免疫反应的方式的新问题。
标签： 结构生物学
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