费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员开发了一种“调光开关”系统，可以控制基因治疗载体表达的蛋白质水平，这是罕见和毁灭性疾病基因治疗领域的重大进展。该系统基于使用口服小分子的替代 RNA 剪接，并在包括大脑在内的全身组织中有效发挥作用。关于这项创新的第一项研究今天发表在《自然》杂志上。
“我们正在将基因治疗领域提升到一个全新的水平，为了安全性、实用性和成功需要微调剂量，”高级研究作者、Raymond G. Perelman 细胞和分子治疗中心和费城儿童医院首席科学战略官。“这项研究表明，通过将剪接调节剂与基因治疗工具结合使用，可以控制基因治疗载体表达的蛋白质剂量，以获得最大的治疗效果。”
基因治疗的许多进步都涉及其传递系统，以工程病毒载体或脂质纳米粒子的形式，但是虽然这些载体的改进已更有效地向组织传递治疗，但传递的货物和控制产生的基因表达的元素尚未收到。同等程度的关注。一旦基因治疗成功地传递到组织中，就很难调节表达水平。过多的表达可能对患者产生毒性作用，而过少的表达可能意味着患者没有获得治疗的预期益处。
为了解决这个问题，CHOP 研究人员开发了一种称为 Xon系统的传递系统，它可以通过使用“调光开关”根据需要上下调整表达水平来精细控制蛋白质翻译。该方法采用替代 RNA 剪接，该过程允许单个基因编码多种蛋白质，具体取决于 RNA 的剪接方式。使用 Xon系统，基因治疗载体的货物在使用口服药物之前是无活性的，然后将所需的校正基因剪接成其活性形式。
“新开发的开关不仅控制蛋白质水平，而且如果需要，可以通过简单摄入口服生物可利用药物一次又一次地诱导这些蛋白质，”戴维森研究助理教授 Alex Mas Monteys 博士说。 CHOP 的实验室和该研究的共同主要作者。
在本文报道的一个例子中，研究人员在小鼠中使用 Xon系统来调整促红细胞生成素 (Epo) 的水平，该促红细胞生成素 (Epo) 用于治疗与肾病相关的贫血。研究人员发现，他们的输送系统根据剂量将血细胞比容水平诱导至高于基线水平的 60% 至 70%，一旦水平缓慢降至基础水平，该系统可以再次用于安全地重新诱导水平，这将是需要的慢性肾脏病患者。
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