基因组 16p11.2 区域的变异与自闭症谱系障碍有关。虽然该区域基因缺失的人头部较大(大头畸形)，而基因重复的人头部较小(小头畸形)，但这两种变异类型都会影响大脑发育和功能。
为了研究这些变异的影响并寻找将其影响最小化的方法，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在使用大脑类器官——实验室中从具有 16p11.2 变异的人身上生成的微型 3D 细胞模型。
2021 年 8 月 25 日发表在《分子精神病学》上的一篇论文中描述了这些类器官，模拟了人类大脑大小的差异。他们还揭示了当基因组的 16p11.2 区域被破坏时发生故障的分子机制的新信息，为潜在的治疗干预提供了新的机会。
“因为我们的类器官概括了患者的头部大小，这告诉我们这可能是一个有用的模型，”资深作者、加州大学圣地亚哥医学院精神病学副教授 Lilia Iakoucheva 博士说。“而且我们需要更好的模型来研究自闭症谱系障碍，尤其是在胎儿发育期间。”
Iakoucheva 与加州大学圣地亚哥医学院儿科、细胞和分子医学教授 Alysson Muotri 博士领导了这项研究。
大脑类器官是使用来自具有 16p11.2 基因组变异的人的诱导多能干细胞创建的——三个有缺失的人，三个有重复的人和三个非变异的对照。研究人员从每个人身上获取了一份皮肤样本，给皮肤细胞提供了一种分子鸡尾酒，将它们转化为干细胞，然后以一种诱使它们成为脑细胞的方式处理干细胞，从而保留了每个患者独特的遗传背景。
类器官显示，RhoA——一种在许多基本细胞功能(如发育和运动)中发挥重要作用的蛋白质——在 16p11.2-deleted 和 16p11.2-duplicates 中比在没有这些变异的类器官中更活跃. 过度活跃的 RhoA 导致神经元迁移减慢，这是脑细胞到达正常胎儿发育和成年期功能所需的位置的过程。
当该团队抑制自闭症样类器官中的 RhoA 时，神经元迁移恢复到对照类器官中的水平。
“我们的工作开启了治疗性操纵 RhoA 通路的可能性，”同时也是加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任和桑福德再生医学联盟成员的穆特里说。“在其他患有大头畸形或小头畸形的自闭症谱系障碍患者中，同样的途径也可能受到损害。考虑到这一点，我们有可能帮助数百万患者。”
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