十年前，基因组测序揭示了一个巨大的惊喜：大约 50% 的人类癌症与所谓的表观遗传调节因子的突变有关，这些调节因子控制基因的活动。
在细胞化学生物学的一项新研究中，由南加州大学的 Oliver Bell 和北卡罗来纳大学教堂山分校的 Stephen V. Frye 领导的一组科学家开发了一种新的类药物分子，可以抵消突变的表观遗传调节因子的影响，众所周知，它们会导致某些类型的癌症，包括淋巴瘤。
表观遗传调控因子如何控制基因活性
在健康细胞中，表观遗传调节因子发挥着重要作用：以精确编排的序列打开和关闭数百个基因的活动，指导正常的人类发育。
这些表观遗传调节因子之一，EZH2，控制特定基因的瞬时失活，以允许免疫细胞成熟。然而，突变的 EZH2 可能会导致这些基因的持续抑制，从而阻止免疫细胞正常发育并最终导致它们转化为恶性肿瘤。
好消息是，与许多其他类型的突变相比，表观遗传调节因子中的致癌突变可能被治疗药物逆转。考虑到这一点，第一作者 Junghyun L. Suh 和研究团队着手设计一种类药物分子来逆转 EZH2 对致癌基因的抑制。
“作家”和“读者”的角色
Suh 和她的同事首先考虑了 EZH2 控制基因抑制的机制。EZH2充当标记哪些基因将被抑制的“作家”。第二个称为 CBX8 的表观遗传调节器充当“阅读器”，解释这些抑制标记，并招募实际上关闭基因的额外调节机制。
与作者相比，读者 CBX8 似乎对癌细胞的增殖同样重要，但对于健康细胞的功能则更为可有可无。这意味着针对读者的药物预计对整个患者身体的健康细胞具有较少的毒副作用。
为了专门针对 CBX8，研究人员首先设计了小鼠干细胞，他们可以在其中轻松筛选大量类似药物的分子。这些工程干细胞依靠 CBX8 读取 EZH2 沉积的标记来抑制产生可见绿色荧光蛋白 (GFP) 的基因。如果干细胞显示出绿色发光的激活，科学家们就知道一种类似药物的分子已经成功地阻止了 CBX8 读取抑制标记。
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