新的肥胖基因在神经元中起作用以增加脂肪

11 月 4日，Sadaf Farooqi 和 Andrea Brand在开放获取期刊PLOS Biology 上发表的一项新研究表明，果蝇为筛选新的肥胖基因提供了一个有效的平台，而肥蝇则暗示了体重增加的神经元信号通路英国剑桥大学和同事们。

由于多种原因，鉴定导致肥胖的基因一直具有挑战性，其中包括体重是一种在细胞培养中没有很好建模的生物体水平特征。动物模型为探索基因对体重的影响提供了一个有用的平台;例如，瘦素信号系统在肥胖中的作用首先是使用小鼠建立的。但对小鼠进行基因研究需要时间且成本高昂。

相比之下，果蝇实验速度快且相对便宜，这意味着可以同时筛选许多基因的影响。与人类一样，苍蝇在高脂肪或高糖饮食中饲养时会增加体重并出现心脏问题。许多已知会影响果蝇脂肪水平的基因在人类中具有进化对应物(“直系同源物”)，这增加了果蝇产生的可能性，这对于了解人类肥胖具有重要意义。

为了寻找肥胖基因，作者从早发性重度肥胖患者的大量基因序列数据集开始，其中包括许多近亲家庭，其高度相似的基因组使得寻找潜在的肥胖基因变得更加容易。他们专注于受影响个体的两个基因拷贝中存在的微小遗传变化，并且在一般人群中也极为罕见。然后，他们使用一种称为 RNA 干扰 (RNAi) 的技术依次降低每个基因的活性，并研究了对果蝇主要脂肪储存分子三酰甘油水平的影响。

在降低四种基因的活性后，三环甘油酯显着增加，其中一种称为“dachsous”，以前与人类肥胖无关。该基因是称为“Hippo”的重要信号通路的一部分，作者发现，敲除该通路中的不同环节也显着改变了甘油三酯水平。当减少的基因活动仅限于神经元时，三环甘油酯显着增加，表明中枢神经系统正在控制肥胖。

在人类中，作者发现编码 Hippo 途径的另外两个成员(称为 FAT4 和 TAOK2)的基因中的罕见变异也与肥胖有关，尽管并非在每个数据库中。

“对肥胖个体的研究有可能识别出突变时可能导致人类肥胖的基因，”布兰德博士说。“然而，在这些候选基因与肥胖之间建立功能关系具有挑战性。我们能够评估候选基因在不起眼的果蝇中的功能，不仅确定了四个新的肥胖基因，而且还预测了第五个基因，其中随后在肥胖个体中发现了稀有变异。”

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