研究人员发现早期黑色素瘤转移的新机制

CNIO 科学家 Héctor Peinado 领导的研究表明，NGFR 分子驱动黑色素瘤早期转移的整个过程，并且在动物模型中阻断它会大大减少转移。使用 THX-B 实现了减少。该分子正在测试用于治疗其他病理，这将加速其在治疗肿瘤中的可能应用。

西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 的研究员赫克托·佩纳多 (Héctor Peinado) 说：“我们不仅要观察肿瘤内部，还要观察肿瘤外部。” 肿瘤如何操纵它们的环境来推进是 Peinado 多年来一直试图回答的重大问题之一。几十年来，“为了对抗肿瘤，研究人员专注于研究它们的内在行为，而不是它们的周围环境。”

Peinado 是 CNIO 微环境与转移小组的负责人，该小组研究转移进展所涉及的机制，包括由肿瘤释放的称为外泌体的纳米颗粒如何操纵肿瘤微环境以促进转移。本周发表在《自然癌症》杂志上的一篇论文描述了黑色素瘤进展的这一关键过程是如何发生的。外泌体前往前哨淋巴结——最初发生转移的淋巴结——从那里它们远程准备好一个有利的环境——转移前的生态位——进行转移。在这项研究中，研究人员观察到 NGFR 分子驱动了整个过程。

科学家们还提出 NGFR 作为早期黑色素瘤转移的新生物标志物，以定义风险组并预测转移。“前哨淋巴结中表达 NGFR 的转移细胞数量越多，疾病预后越差，”该研究的共同第一作者 Susana Garcia Silva 说。

与其他皮肤癌不同，黑色素瘤是最具侵袭性的肿瘤之一。原发病灶还很小的时候就可以转移。没有早期疾病标志物或疾病预测标志物，因此使用NGFR生物标志物发现早期准确的诊断方法可以改善患者的预后。

预防转移

转移是 90% 的癌症死亡的原因。在大多数情况下，它们被发现为时已晚。“如果我们能够在土壤准备过程中确定肿瘤何时会转移，甚至在它发生之前，它就会更容易治疗和控制它，”Peinado 说。

尽管外泌体——包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型释放的纳米囊泡——是在 30 多年前被发现的，但直到最近几年才被广泛研究。2012 年，Peinado 在美国 David Lyden 的实验室发现了肿瘤细胞如何释放外泌体，外泌体将生物学信息传递给周围的微环境，指导它甚至在肿瘤细胞本身穿过身体之前促进转移。

“直到几年前，肿瘤周围的微环境才被忽视。现在我们知道，肿瘤与其局部环境和其他生物体的交流是了解癌症及其并发症的基础，”Peinado 在 2015 年说，不久之后加入 CNIO 开始他的微环境和转移小组。

与来自其他肿瘤的许多细胞一样，黑色素瘤细胞主要通过血液循环和淋巴系统在体内传播和扩散。这些循环肿瘤细胞定居在淋巴结中，淋巴结充当水库或仓库，并从那里进行改变以形成转移前生态位，这将有利于其他器官的定植。“在这项研究中，我们专注于所谓的最早转移阶段的机制，”Peinado 解释说。

经过七年的广泛分析，研究人员在《自然癌症》中描述，黑色素瘤细胞释放的外泌体被淋巴结中的淋巴管内皮细胞募集。在这些细胞中，外泌体通过 NGFR 分子促进淋巴管系统的进一步分支和肿瘤细胞的粘附，使它们能够存活并迁移到其他部位。“黑色素瘤细胞分泌携带 NGFR 的外泌体来操纵淋巴内皮细胞的行为并促进转移。”

对抗黑色素瘤转移的第一种可能的治疗方法

“我们知道启动转移的黑色素瘤细胞会增加 NGFR 的产生，但我们对 NGFR 在外泌体中的可能作用及其在肿瘤外的影响一无所知。”

在发现这种分子在黑色素瘤转移早期发展中的作用后，该团队决定研究在小鼠肿瘤细胞扩增过程中阻断它的后果。为此，他们使用了一种遗传方法，即从外泌体中去除了 NGFR，另一种是使用了 NFGR 抑制剂 THX-B 的药理学方法。在这两种情况下，转移都大大减少，为可能的新治疗方法来对抗转移开辟了道路。

这可能成为在最有可能成功的最早阶段解决转移的首批治疗方法之一。

正在研究抑制剂 THX-B 用于治疗其他疾病，例如糖尿病视网膜病变，但尚未探索其治疗癌症的有效性。“我们目前正在开发其在患者中的临床应用。” 这些结果可能会扩展到阻断其他过度表达 NGFR 的肿瘤类型的转移。

该研究还表明，淋巴结中表达 NGFR 的转移细胞数量可预测黑色素瘤患者的疾病进展。“对淋巴结中这些细胞的分析可以作为疾病进展和早期诊断的重要生物标志物，”研究人员说。

这项研究是在 Piotr Rutkowski(Maria Sklodowska-Curie 国家肿瘤研究所，华沙)、Michelle Levesque(苏黎世大学医院)、Uri Saragovi(麦吉尔大学，蒙特利尔)、Babak Mehrara(纪念斯隆凯特琳)的国际参与下进行的纽约癌症中心)y David Lyden(纽约威尔康奈尔医学院)，以及 Andrés Hidalgo (CNIC) 和分子细胞遗传学单位、流式细胞术核心单位、小鼠基因组编辑核心单位、电子显微镜单位、生物信息学单位的国家参与, CNIO 的蛋白质组学核心单元和共聚焦显微镜核心单元。

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