确定动脉硬化的原因和潜在的治疗方法

一个英国科学家小组已经确定了动脉粥样硬化背后的机制，在动物研究中，已经表明通常用于治疗痤疮的普通药物可能是治疗这种疾病的有效方法。

剑桥大学和伦敦大学国王学院领导的研究小组发现，曾经被认为只存在于细胞中以维持DNA的分子，也是动脉粥样硬化的原因，动脉粥样硬化与痴呆症、心脏病、高血压和中风有关。

目前对于动脉硬化还没有治疗方法，动脉硬化是由于骨样钙沉积堆积，动脉硬化，限制血液流向器官和组织引起的。在英国心脏基金会的支持下，研究人员发现聚(ADP核糖)或PAR(一种通常与DNA修复相关的分子)也能驱动动脉的类骨质钙化。

此外，研究人员发现，米诺环素是一种广泛使用的抗生素，常用于治疗痤疮，它可以通过防止循环系统中的钙积累来治疗慢性肾脏疾病。这项研究是十多年基础研究的结果，发表在《细胞报告》杂志上。

“随着年龄的增加，每个人都会有动脉硬化，透析患者会加速，甚至孩子也会有动脉钙化。但是到目前为止，我们仍然不知道是什么控制了这个过程，所以如何治疗它，”梅林达杜尔教授说。来自剑桥大学化学系，与伦敦国王学院的Cathy Shanahan教授长期合作，共同领导了这项研究。

沙纳汉说：“这种硬化或生物矿化对骨骼生成非常重要，但在动脉中，它是许多心血管疾病和其他与衰老有关的疾病的基础。“我们想知道是什么导致了磷酸钙晶体的形成，以及为什么它似乎集中在胶原蛋白和弹性蛋白周围，而胶原蛋白和弹性蛋白构成了动脉壁的大部分。”

在早期的研究中，杜尔和沙纳汉证明了PAR——通常与细胞内DNA的修复有关——实际上可以存在于细胞外，并成为骨形成的引擎。这导致研究人员假设PAR也可能在生物矿化中发挥作用。此外，PAR 1和PAR 2这两种主要的PAR产生酶在DNA损伤和氧化应激中表达，与骨和血管钙化有关。

图雷说：“我们可以从骨骼中看到信号，这是我们无法解释的，所以我们从第一原理寻找分子来解决它。

沙纳汉说：“多年来，我一直认为动脉硬化与DNA损伤有关，DNA损伤是打开许多药物的途径，包括吸烟和脂质。“当这条通路打开时，就会带动衰老相关疾病。如果有足够的损伤，动脉最终会反射回来。”

利用核磁共振波谱，研究人员发现，当细胞受到压力并死亡时，它们会释放PAR，PAR与钙离子强烈结合。一旦释放，PAR开始将钙吸收成更大的液滴，这些液滴粘附在动脉壁上的成分上，使动脉具有弹性，在那里它们形成有序的晶体并凝固，使动脉变硬。

图雷说：“我们永远不会预测这将是由PAR引起的。“起初这是一个偶然的发现，但我们跟踪了它——这导致了一种潜在的治疗方法。”

在发现了DNA损伤、PAR、骨骼和动脉钙化之间的关系后，研究人员研究了一种通过使用PARP抑制剂阻断这一途径的方法。

沙纳汉说：“我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子，否则，我们需要几十年才能得到治疗。“如果某样东西被证明对人类是安全的，那么去诊所的路程可能会快得多。”

研究人员与总部位于剑桥的公司Cycle Pharmaceuticals合作，确定了他们认为可能抑制PARP酶的六种已知分子。这些详细的实验表明，抗生素米诺环素在预防动脉硬化方面非常有效。

图雷说：“经过12年的基础研究才达到这一点。“我们根本没想到会找到潜在的治疗方法——目前还没有治疗方法，如果我们当时说要治好动脉硬化，也没人会相信我们。”

该技术已获得剑桥大学商业化部门剑桥企业循环制药的专利和许可。研究人员希望在未来12至18个月内验证患者的原则。

英国心脏基金会副主任、医学教授杰里米皮尔森(Jeremy Pearson)说：“血管钙化是众所周知的几种心脏和循环系统疾病的危险因素，它会导致高血压，最终导致危及生命的心脏病。“现在，研究人员已经证明了血管壁钙化是如何发生的，以及这一过程与正常骨形成的关系。通过这样做，他们已经能够确定一种潜在的治疗方法来减少血管钙化，而不会对血管产生任何不利影响。这种治疗方法对很多人都有好处，我们不能等待预期的临床试验结果，看看这种药物是否能实现早期的承诺。”

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