部分患者如何自然控制HIV

总部位于MGH的哈佛医学院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的研究人员使用了一种新方法来识别艾滋病毒蛋白质结构中的特定氨基酸，这些氨基酸对病毒的功能和复制能力至关重要。

他们还发现，能够自然控制HIV感染者免疫系统杀死病原体的CD8 T细胞可以靶向这些氨基酸，这种能力甚至可以在不携带之前与HIV控制相关的HLA-B蛋白版本的控制者身上看到。

该报告于5月3日发表在《科学》杂志上，可以指导开发广泛的保护性疫苗来预防和抑制艾滋病毒感染。

“我们的研究结果为成功的艾滋病毒免疫控制的主要组成部分提供了一个推定机制，并有助于将艾滋病毒控制与特定版本的HLA基因分开，这使得我们的发现广泛适用于全球人群，”HMS的联合首席作者Gaurav Gaiha说。麻省总医院医学讲师，拉贡研究所研究员。

他说：“我们相信，这些发现可能会对基于T细胞的HIV和其他病原体疫苗的开发产生重大影响。

近三十年来，已经知道少数感染艾滋病毒的个体可以通过其免疫系统自然地抑制病毒，并且已经提出了高功能的CD8T细胞反应作为可能的机制。

2010年，拉贡研究所的一项研究发现，携带人类白细胞抗原-B蛋白的病毒肽的特定变体出现在感染细胞的表面，并将其呈现给免疫系统，标记细胞被CD8 T细胞破坏，这在艾滋病毒控制者中很常见，但没有感染艾滋病毒。

最常见的对照相关变异体HLA-B57中的5种氨基酸存在于结合口袋的内层，即捕获和展示病毒肽的蛋白质部分。然而，随后的研究发现了一些不携带HLA-B57的控制器，这表明可能涉及其他机制。

对于目前的研究，该团队使用了基于结构的网络分析——一种检查病毒蛋白质内部和之间复杂结构键的新方法，以便识别对病毒功能至关重要的残基(肽中的特定氨基酸)。

“所有的蛋白质都是通过氨基酸之间的一系列键折叠成最终的三维结构；因此，我们可以在数学上将蛋白质表示为氨基酸之间的连接网络，”合著者、马萨诸塞州HMS眼科讲师、麻省理工学院客座科学家、哈佛大学博士研究所的Elizabeth Rossin解释道。

她说：“这使我们能够使用一种称为网络理论的方法，这是一个定义明确的数学领域，可以提出关于整个网络结构及其各个部分的各种问题。

网络分析

将网络分析应用于从蛋白质数据库中获得的艾滋病病毒15种蛋白质的12种结构信息，研究人员可以计算出每种氨基酸的网络分数，反映出与其他氨基酸的数量和相对重要性。蛋白质中的氨基酸。

氨基酸联网程度越高，从患者获得的数千个病毒序列发生突变的可能性就越小，这意味着高度联网的残基对于病毒功能非常重要。

为了验证这一意义，研究人员分析了网络分数高低的氨基酸突变，发现突变的高度网络化残基严重破坏了艾滋病毒感染细胞和复制的能力。

相反，网络分数低的突变氨基酸对病毒感染性影响很小或没有影响。Gag p24蛋白对病毒蛋白外壳的形成至关重要，其网络氨基酸出现频率最高。这支持了以前的研究，即它比其他艾滋病毒蛋白对突变更敏感，靶向Gag p24的T细胞反应与较低的病毒水平有关。

该团队还对保护性和风险相关的HLA突变进行了网络评分，发现像HLA-B57这样的保护性形式通常显示高度联网的病毒肽，而风险增加的版本更有可能显示联网不良的肽。

研究结果表明，人类白细胞抗原-B57更有可能向免疫系统呈现高度网状的病毒肽，它可以诱导CD8 T细胞对对病毒功能更关键的序列做出反应。

为了研究这些发现与自然艾滋病毒控制之间的关系，研究小组比较了一组控制者的CD8 T细胞反应，这些控制者有中等病毒载量的个体和进行性感染的个体，如较高的病毒载量所示。

不仅CD8 T细胞的增殖在控制器中最高，而且它们的T细胞反应也是针对高度网络化的氨基酸，这些氨基酸被不受控制的人削弱了。在没有保护性HLA的对照者中也观察到CD8T细胞靶向高度联网的肽，这表明T细胞防御这些病毒肽的能力可能比个体的遗传HLA变体更重要。

Geha说：“这项研究表明，艾滋病病毒控制者可以通过功能强大的CD8 T细胞对关键肽的反应来控制病毒，如果不对病毒复制能力造成昂贵的影响，就无法对关键肽进行突变，这样受感染的细胞就可以被CD8 T持续杀死。“我们已经开始在这些发现的基础上，结合世界各地人们常用的HLA版本提供的高度网络化的肽，研究疫苗。”

1994年，我们第一次见到了可以用自己的免疫系统自然控制艾滋病毒的病人，现在我们终于明白了他和像他这样的人是如何做到的，”拉贡研究所所长、科学论文高级作者布鲁斯沃克说。

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