正常细胞有一个复杂的检查和平衡系统，可以调节细胞分裂。在癌症中，平衡有利于细胞增殖。这种不平衡是由癌蛋白(促进细胞生长的蛋白质)水平或活性的增加或肿瘤抑制因子(限制细胞生长的蛋白质)水平或活性的降低引起的。例如，在正常细胞中，肿瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制细胞生长、迁移和永生化以控制细胞。一些癌症，如肺癌，具有高水平的癌症蛋白和称为su(var)3-9、zeste、trithorax(SET)的大体积增强子。它与PP2A结合，抑制PP2A的正常功能，导致癌症生长检查点丢失。
南卡罗来纳医科大学(MUSC)在癌症生物学背景下研究脂质信号的研究人员研究了SET和PP2A与鞘脂神经酰胺(一种普遍存在的细胞膜成分和重要的信号脂质)之间关系的分子细节，鞘脂神经酰胺与SET相互作用以调节其功能。他们的研究结果于2019年3月27日由FASEB Journal在线发表，确定了SET蛋白形态的特定转角，为神经酰胺提供了紧密贴合，从而导致SET从PP2A中释放出来，恢复其生长抑制功能。
“这是我们第一次使用结构生物学技术来理解脂质是如何与蛋白质结合的，”贝西姆奥格雷门博士说，他是这项研究的资深作者，是霍林斯癌症中心(HCC)的研究员，也是HCC发展性癌症治疗研究项目的负责人。该项目，以及MUSC生物化学和分子生物学教授。
用X射线结晶学很难确定神经酰胺-SET界面的形状，因此Ogretmen和他的团队与MUSC的核磁共振(NMR)核心设施合作克服了这一障碍。这项工作确定了SET蛋白中与神经酰胺接触的关键氨基酸，从而确定了脂质结合口袋。进一步的研究表明，美国食品和药物管理局批准的免疫抑制药物芬戈莫德(一种被称为FTY720的鞘脂类似物)也可以结合到这个脂质结合口袋。
这种结构分析代表了癌症精确治疗道路上的关键一步。
“使用核磁共振引导的研究，你可以了解如何真正靶向癌症蛋白质，”奥格雷门说。"在继续这些研究后，你还可以了解靶向癌症蛋白质是如何导致细胞死亡的."
这导致Ogretmen看到SET和PP2A之间的交互。PP2A是一种复合酶，由三种成分组成，每种成分都含有许多同种型。这意味着数百种不同的PP2A组合可以存在于同一个细胞中。通常，假设所有PP2A亚型的功能相同，或者它们是多余的。
有趣的是，这项研究表明，PP2A比以前想象的要复杂。
Ogretmen说：“我们知道有一种特定的PP2A亚型，它被SET癌蛋白靶向。“当我们通过神经酰胺或Fingomod从PP2A中释放这种癌症蛋白时，我们发现一种特定类型的PP2A亚型被激活了。”
在癌细胞中，SET与特定的PP2A亚型结合并抑制PP2A的肿瘤抑制功能。Fingomod和SET的结合阻止SET结合PP2A，使PP2A具有活性并杀死癌细胞。虽然PP2A亚型有很多，但Ogretmen认为他的小组鉴定的亚型可能被SET选择性调节，然后其他的PP2A亚型也可以被调节。
总之，这项研究详细了解了分子是如何被看待的，以及分子与靶标的关系，这些结构细节为未来的药物开发提供了平台。为此，Ogretmen和他的团队正在使用基于结构的建模和合理的药物设计来开发模仿Fingomod的抑制剂，并且可以与SET上的脂质结合口袋相结合。此外，他们已经开始筛选FDA批准的现有药库。这些药物的作用机制与芬戈莫德相似，无免疫抑制作用。这种方法的优点是该药物已被证明对人类使用是安全的，这将缩短临床使用时间。
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