盘子里的散发性阿尔茨海默病

哈佛医学院的遗传学家创造了一种新的散发性阿尔茨海默病模型，该模型占阿尔茨海默病病例的90%以上，并且经常导致人们没有家族史。

该模型标志着研究人员首次在多种散发性阿尔茨海默病菌株中发现相同的分子异常。这一成果发表在1月29日的《细胞报告》上，该报告消除了科学家寻找散发性阿尔茨海默病的原因和可能预防或逆转其破坏性神经退行性疾病的药物的主要障碍。

这项工作还为可能导致阿尔茨海默病的早期分子变化提供了见解，并指出潜在的治疗靶点。阿尔茨海默氏病影响着美国大约570万人。到目前为止，大多数“盘子里的阿尔茨海默病”模型来自家族性阿尔茨海默病，这是一种罕见的家族性疾病，由显性遗传突变引起，通常在65岁之前出现。

相比之下，传播的形式被认为来自一系列尚未完全了解的遗传和环境风险因素。HMS Blavatnik研究所高级研究作者、遗传学教授Bruce Yankner说，新模型“是一个有趣的体外系统，但在这个领域被忽略了”，他在20世纪90年代领导了第一个证明毒性淀粉样蛋白影响的团队，这是阿尔茨海默病的标志。

利用他们的新模型，扬克纳和他的同事发现了神经干细胞在早期发育过程中的变化——包括加速分化和一种异常蛋白质，这被认为可以防止与年龄相关的认知能力下降——这可能会增加晚年患阿尔茨海默病的可能性。“发现共同的表型是令人兴奋的，”扬克纳说。“这是意料之外的。”巨大的差异

杨克纳和他的同事开始从五名散发性阿尔茨海默病患者和六名同龄健康人身上获取皮肤细胞。他们将这些成体细胞恢复到早期未分化状态。这种诱导多能干细胞可以产生许多其他类型的细胞。起初，来自阿尔茨海默病和对照的细胞似乎无法区分。但是，当研究小组诱导它们成熟为神经祖细胞——在大脑中产生大多数细胞类型的干细胞——时，就出现了巨大的差异。

DNA分析显示，阿尔茨海默病细胞中与神经元分化、神经元产生和神经元之间连接相关的基因活性异常高。

这些结果表明，阿尔茨海默氏祖细胞将比健康神经元更快地变成成熟神经元。事实上，这正是研究人员在实验室培养皿中观察到的。

“细胞分化‘更好’，或者至少更快，”扬克纳说。“你会得到更多的神经元，而不是更少。”源自阿尔茨海默氏病的细胞也变得可电兴奋，或者可以比对照细胞更早、更有力地相互交流。发生了什么事？问REST问题杨克纳找到一种叫做REST的蛋白质的答案。这种蛋白质之所以特别有趣，有两个原因：一是因为已知它可以在早期发育过程中调节神经分化，二是因为Yankner之前已经证明，REST在儿童早期退化后会重新出现在衰老的大脑中，有可能预防神经退化和其他压力。

果然，过早分化的阿尔茨海默氏细胞在细胞核中的REST比正常细胞少。REST不与基因结合，正常工作。

研究人员还发现，老年痴呆症细胞的细胞核经常变形，其细胞膜结构变化的发生率高于正常细胞。先前的研究发现，阿尔茨海默病患者的大脑中存在这样的缺陷，但它们与神经退行性变的关系如何以及是否相关仍不清楚。

研究人员想知道异常星座——从基因活性的过早分化到低REST再到核缺陷——是否可能是由毒性淀粉样蛋白驱动的，这与阿尔茨海默病的发展密切相关。然而，当研究人员关闭淀粉样蛋白的产生时，没有任何变化。什么是磷酸化tau，这是在阿尔茨海默病患者大脑中发现的所谓神经纤维缠结的基础？答案再次是否定的：在细胞中出现任何异常tau之前，它就已经改变了。

散发性阿尔茨海默氏症细胞和正常细胞之间的差异如此显著，以至于研究人员想知道他们在重新编程干细胞时是否犯了错误。杨克纳说：“起初，我怀疑散发性阿尔茨海默病可能存在如此严重的缺陷，在这种疾病中没有显性基因突变。

然而，通过与几个机构的同事合作，研究人员可以在从其他三个实验室获得的正常和散发性阿尔茨海默病诱导多能干细胞中复制他们的发现。APOE4基因突变存在于编辑过的干细胞中，是阿尔茨海默病最常见的遗传危险因素。在脑器官中，由诱导多能干细胞制成的小脑样结构生长在三维支架上。

全基因组分析表明，REST是最有可能在APOE4突变等器官中被破坏的基因调控因子，其次是与REST相互作用的另外两种蛋白。杨克纳说，有机体是一种令人兴奋的技术，用于检测早期神经发育事件。这项研究的合著者乔治丘奇(George Church)和英国皇家科学院布拉瓦茨尼克研究所(Blavatnik Institute of HMS)遗传学教授罗伯特温思罗普(Robert Winthrop)对这项技术的潜力感到兴奋，因为它可以更快地发现没有明确基因驱动因素的疾病因素，这将需要半个多世纪的时间。在人类中，

ldquo

;我们不仅可以创造适当的人类细胞类型，甚至可以跳过通常需要的几十年来开发表型，并找到检测迟发性疾病易感性的检测方法，即使已知的遗传学不充分，”他说。青年和年龄这项研究提出了两个违反直觉的观点：第一，老年人疾病的起源可能源于早期发育;其次，源自神经退行性疾病患者的脑细胞比正常细胞发育得更快，而不是更慢。

Yankner想知道阿尔茨海默病患者神经元的快速成熟是否导致他们的神经干细胞储备在成人生命中比在没有神经退行性疾病的人中更早耗尽。另一种可能性是神经干细胞的加速分化通过破坏已建立的神经回路而损害成人的记忆恢复，他说。

Yankner说，尽可能的是，他的团队所观察到的现象不会直接导致老年痴呆症，而是预告着它。如果是这样，这些变化可能成为疾病的早期标志，作为在症状出现之前进行干预的机会，也是筛查新疗法的一种更容易，更快捷的方法。

进一步的研究将解决这些问题及更多问题虽然新模型代表了阿尔茨海默氏症研究的重要一步，但它不太可能提供故事的最后一章。“这些iPS细胞培养模型很有价值，因为它们来自人体细胞并重放发育带。然而，他们并没有像阿尔茨海默氏症的大脑一样年仅80岁，“Yankner说。

不过，他补充说，这一新资源已经开始引发一系列新的调查，他希望这些研究能加深我们对复杂疾病的认识，并最终改善生活。