基因工程酵母生产的阿片类药物

几千年来，人们一直使用酵母来制作葡萄酒、啤酒和酵母面包。

现在，斯坦福大学的研究人员已经通过基因工程改造酵母来生产止痛药。这一突破表明，许多不同类型的植物药物可以更快、更低的成本生产。

斯坦福大学的工程师今天在《科学》杂志上写了一篇文章，描述了他们如何重新编程面包酵母的遗传机制，以便这些快速生长的细胞可以在短短三到五天内将糖转化为氢可酮。

酮及其化学亲属，如吗啡和羟考酮，是阿片类药物，也是罂粟止痛药家族的成员。通过从澳大利亚、欧洲和其他地方的农场生产一批来种植罂粟可能需要一年多的时间。然后，植物材料必须被收获、加工并运输到美国制药厂，在那里活性药物分子被提取并精制成药物。

斯坦福大学生物工程副教授克里斯蒂娜斯莫尔克说：“当我们十年前开始工作时，许多专家认为不可能用酵母取代从农场到工厂的整个过程。

现在，尽管产量很小——生产一剂止痛药物需要4400加仑生物工程酵母——但实验证明，生物工程酵母可以制造复杂的植物药物。

“这只是开始，”斯摩克说。“我们开发和演示的阿片类镇痛剂技术可用于生产许多植物来源的化合物，以对抗癌症、传染病和慢性疾病，如高血压和关节炎。”

从植物到试管

许多药物来自植物。我们的祖先咀嚼或冲泡成茶，或后来通过化学过程提炼成药丸，以提取和浓缩其活性成分。Smolke的团队通过将精确设计的DNA片段插入细胞(如酵母)并将细胞重新编程到定制的化学装配线上来生产药物化合物，从而实现了这一过程的现代化。

斯坦福大学工作的一个重要前身是利用基因工程酵母生产抗疟药青蒿素。青蒿素传统上来源于艾草，类似于罂粟提炼的鸦片。在过去的十年里，随着基于酵母的青蒿素生产的可能性，世界上大约三分之一的供应转向了生物反应器。

实验表明酵母生物合成是可能的，但只添加了6个基因。斯坦福大学的研究团队必须将23个基因设计到酵母中，以构建他们的氢可酮细胞装配线。

“这是有史以来在酵母中设计的最复杂的化学合成，”Smolke说。

她的团队从其他植物、细菌甚至老鼠身上发现并精细调整了DNA片段。这些基因配有酵母，产生细胞将糖转化为氢可酮所需的所有酶，氢可酮是一种能使大脑中的疼痛受体失活的化合物。

“酶可以制造和破坏分子，”斯蒂芬妮加兰妮说，她是化学专业的博士生，也是斯莫尔克团队的成员。“他们是生物学的行动英雄。”

为了让酵母流水线顺利进行，斯坦福大学的团队必须填补植物医学基础科学中缺失的环节。

包括罂粟在内的许多植物都能产生(S)-网状蛋白，它是具有药用特性的活性成分的前体分子。在罂粟中，(S)-赖氨酸被自然地重新配置成一种叫做(R)-赖氨酸的变体，这使得植物能够沿着路径开始产生能够缓解疼痛的分子。

Smolke的团队和另外两个实验室最近独立发现了是哪种酶重新配置了网状蛋白，但即使在斯坦福生物工程师将这种酶添加到他们的微生物工厂后，酵母也没有产生足够的阿片类化合物。因此，他们在基因上调整了该过程中的下一种酶，以提高产量。他们继续添加酶，包括来自老鼠的六种酶，以便创造一种可以阻断大脑中疼痛受体的分子。

有目的的设计

斯坦福大学的作者在他们的科学论文中承认，制造阿片类镇痛药的新工艺可能会增加人们对阿片类药物滥用可能性的担忧。

斯莫尔克说：“我们希望有一个公开的审议过程，将研究人员和决策者聚集在一起。”“我们需要各种计划来帮助确保以最负责任的方式发展基于生物的药物化合物生产。”

斯莫尔克说，阿片类药物在美国已被广泛使用，重点是潜在的滥用。然而，世界卫生组织估计，55亿人很少或根本没有止痛药。

“生物技术生产可以降低成本，并通过适当控制滥用，允许生物反应器位于需要的地方，”她说。

除了生物工程酵母将糖转化为氢可酮，斯坦福大学还开发了第二种菌株，可以将糖加工成蒂巴因，蒂巴因是其他阿片类化合物的前体。生物蒂拜因仍需通过制药厂的复杂流程进行提炼，但它可以消除罂粟种植的时间延迟。

她说：“我们生产的分子和开发的技术表明，只有酵母才能从头开始制造重要的药物。“如果我们负责任地发展，我们可以向所有需要的人提供药物，并公平地提供药物。”

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