鼠疫菌和其他细菌毒素复合物的解码

细菌已经建立了各种感染生物体的策略，并将其用作营养来源。许多微生物通过简单地刺穿细胞外壳，利用毒素来破坏细胞膜。人类致病细菌，如鼠疫耶尔森菌或沙门氏菌科的其他细菌，产生了一种更微妙的机制：它们通过使用特殊的毒素复合物注射毒药。

多特蒙德马克斯普朗克分子生理学研究所的斯特凡劳恩塞尔领导的研究团队，以发光杆菌为例，已经能够充分证明这种复杂的机制。

细菌毒素是最有效的天然毒物之一。最强的毒素包括，例如，破伤风和肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌毒素)，当只施用千分之一克时，它已经是有毒的。细菌已经开发了各种策略和机制来将其毒素引入生物体。发光杆菌发光。鼠疫耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌和沙门氏菌科细菌使用所谓的Tc毒素，该毒素由几种成分组成(TcA、TcB、TcC)。直到最近，还不清楚这些子单元是如何协同工作的。

在大多数情况下，传统的X射线晶体学无法分析复杂细菌毒素等大型生物分子的结构，因为它们无法转化为所需的结晶状态。然而，冷冻电镜不需要结晶样品。即使是大规模化合物的成像也可以通过非常快速地冷冻它们，并在零下196度的显微镜下直接检查它们来完成。利用cryo-EM，Stefan Raunser的团队可以确定发光杆菌的三维结构毒素是第一个近原子细节。结构显示，TcA最大的亚基呈钟形，由一个被外壳包围的通道组成。钟罩的上部与TcB和TcC亚单位形成的毒囊结合在一起。细胞膜上的受体识别钟罩的下部，装载的有毒化合物被结合。

一旦周围介质的pH值发生变化，毒素的外壳就会打开，从而暴露出通道。将蛋白质链保持在高压下，然后迅速将通道推回细胞膜，就像注射毒药的注射器针头一样。后者是一种催化细胞骨架聚集，导致细胞死亡的酶。

分子守门员

科学家们仍然缺乏最后的细节来完全理解如何注射毒药。他们需要知道这个装置是如何控制的。来自多特蒙德的团队与马丁斯里德马克斯普朗克生物化学研究所的马纳吉特哈耶-哈特研究团队合作实现了这一目标。新的研究集中在一个小发夹结构，也被称为“看门人”。这样可以控制来自TcA亚单位通道的毒物——这个通道类似于一个六叶片的螺旋桨。当胶囊与通道结合时，边界区域被重新组织：看门人从螺旋桨中心拧开并露出中心开口，该开口现在精确地连接到TcA子单元的通道。科学家还可以证明，毒素胶囊中酶的存在对整个毒素复合物的形成至关重要。这指出了一种可能的控制机制，它确保了TcA亚单位只被充满毒性的胶囊。

即使在今天，细菌感染仍然是严重疾病(如败血症)的最常见原因。抗生素的广泛使用导致致命耐药性的发展，这使得更难赢得与人类病原菌的斗争。揭示细菌感染的机制将有助于更好地理解人类病原菌的作用方式。对Tc毒素注射特殊机制的新认识可以作为开发创新治疗方法的起点。

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