针对癌症中的BRAF和甲乙酮的药物在治疗具有BRAF基因突变的黑色素瘤亚群方面显示出希望，但是通常会出现耐药性，从而逆转这些药物的益处并限制患者的存活。研究表明，肿瘤抵抗这种方法有两种常见方式。
到目前为止，这些抵抗机制被认为是独立的，但是宾夕法尼亚大学亚伯拉罕森癌症中心的一项新研究首次表明，它们实际上是通过一种新发现的叫做er易位的过程联系在一起的。这个机制导致连锁反应，并激活第二个。此外，由于已经有药物可以阻断ER易位的某些步骤，这一发现可能会为克服耐药性的新方法打开大门。研究人员今天在《癌症发现》杂志上发表了他们的发现，BRAF突变发生在一种叫做MAPK的遗传途径中，已知它们会驱动黑色素瘤中的肿瘤生长。这种突变通常针对BRAF抑制剂和称为甲乙酮抑制剂的药物的组合。这些阻断了ERK，ERK是MAPK途径中的一种重要蛋白质。这种组合导致黑色素瘤的反应率更高，但耐药性很普遍。第一个常见的抵抗机制是ERK找到了一种方法来重新激活自己，绕过了抑制剂的预期效果。第二种常见的抵抗机制被称为自噬——癌细胞为了生存而恢复部分自我的机制。
“在这项研究中，我们不仅确定了如何重新激活ERK，还认为这种重新激活实际上增加了自噬，”Ravi K.Amaravadi医学博士说，他是这项研究的高级作者，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学副教授，也是艾布拉姆森癌症中心癌症治疗项目的联合主任。
研究人员发现，当黑色素瘤细胞暴露于BRAF和甲乙酮抑制剂时，MAPK途径中的蛋白质——包括erK——从称为细胞质的细胞部分转移到另一个称为内胚层网(ER)的细胞。研究人员将这种运动称为“er易位”，他们发现这是ERK再激活所必需的，然后它会增加自噬。因此，这项工作将ERK再激活和自噬这两种最常见的抵抗这些治疗的机制联系起来，形成了一个由ER易位控制的统一途径。“据我们所知，这是历史上第一次证明MAPK蛋白的ER易位是导致耐药性的调节过程，这是该领域的主要概念发展，”这项研究的主要作者Rani Ojha博士说。阿马拉瓦迪实验室博士后研究员。
研究人员指出，由于靶向治疗已经存在，可以抑制控制ER易位调节过程的单个元素，因此有可能开发出一种可以阻断ERK再激活和自噬的联合治疗，从而惠及更多患者。理查德张伯伦肿瘤学研究教授、艾布拉姆斯森癌症中心翻译研究副主任康斯坦丁诺斯考梅尼斯博士，其实验室为此工作做出了巨大贡献。本工作得到了美国国立卫生研究院(R01CA169134，P01 CA114046，P01 CA165997，P30 CA016520，孢子P50 CA174523，R01CA198015)的支持。
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